Nusinersen (2) – Spinraza®

• Klinische Studien
  • In die Studie ENDEAR wurden 122 Kinder mit genetisch dokumentierter 5q-assoziierter SMA und 2 SMN2-Genkopien und einem Alter zu Studienbeginn ≤ 7 Monate sowie einem Alter bei Symptombeginn ≤ 6 Monate im Verhältnis 2:1 randomisiert und entweder einer Behandlung mit Nusinersen (N = 81) oder einer Scheinintervention (N = 41) zugeteilt.
  • In die randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie CHERISH wurden 126 Patienten mit genetisch dokumentierter 5q-assoziierter SMA und einem Alter von 2 bis 12 Jahren zum Zeitpunkt des Studienbeginns sowie einem Alter bei Symptombeginn > 6 Monate eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 entweder einer Behandlung mit Nusinersen (N = 84) oder der Scheinintervention (N = 42) zugeteilt.
  • In die Studie NURTURE werden 25 Kinder mit genetischem Nachweis einer 5q-assoziierten SMA (davon 15 mit 2 SMN2-Genkopien und 10 mit 3 SMN2-Genkopien), die zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses noch keine klinischen Symptome der Erkrankung aufwiesen (präsymptomatische Patienten) mit Nusinersen behandelt.

a) Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (5q-SMA) Typ 1

• Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Nusinersen gegenüber BSC: Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen.
• Mortalität
  • Es wurde die Zeit von der Verabreichung der ersten Dosis der Studienmedikation oder Randomisierung bis zum Eintritt des Todes über den gesamten Studienzeitraum erfasst. Es verstarben 13 (16 %) Patienten in der Nusinersen-Gruppe im Vergleich zu 16 Patienten (39 %) unter BSC, womit sich das Risiko zu versterben unter Behandlung mit Nusinersen statistisch signifikant verringerte.
  • Das Ausmaß dieses Effektes wird als erhebliche Verbesserung hinsichtlich des Gesamtüberlebens bewertet.
  • Für diesen Endpunkt liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter bei Symptombeginn vor (Alter bei Symptombeginn ≤ 12 Wochen / > 12 Wochen): Ein statistisch signifikanter Unterschied besteht für Patienten mit einem Alter von ≤ 12 Wochen bei Symptombeginn, nicht jedoch für Patienten mit einem Alter > 12 Wochen bei Symptombeginn.
• Morbidität - Dauerhafte Beatmung
  • Für den Endpunkt dauerhafte Beatmung zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Es liegen aber Effektmodifikationen durch die Merkmale Geschlecht und Krankheitsdauer vor.
  • Für Patienten mit einer Krankheitsdauer ≤ 12 Wochen zeigt sich für den Anteil an Patienten, die eine dauerhafte Beatmung benötigten, ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten einer Behandlung mit Nusinersen im Vergleich zu einer BSC-Behandlung, welcher in seinem Ausmaß als erheblich eingestuft wird.
• Morbidität - Erreichen motorischer Meilensteine (Hammersmith Infant Neurological Examination – HINE, Subskala 2)
  • Für den Endpunkt Erreichen von motorischen Meilensteinen gemessen über die HINE-Subskala 2 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten einer Behandlung mit Nusinersen im Vergleich zu einer BSC-Behandlung, welcher in seinem Ausmaß als erheblich eingestuft wird.
  • Unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Langzeitstudie SHINE-ENDEAR zeigt sich, dass die Verbesserung beim Endpunkt Erreichen motorischer Meilensteine bis Tag 578 (ca. 1,5 Jahre) nachhaltig ist.
  • Für diesen Endpunkt liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Krankheitsdauer (≤ 12 Wochen / > 12 Wochen) vor, ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten Nusinersen besteht nur für Patienten mit einer Krankheitsdauer ≤ 12 Wochen.
• Morbidität - Motorische Funktionsfähigkeit (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disease - CHOP INTEND)
  • Für den Endpunkt motorische Funktionsfähigkeit gemessen über den CHOP INTEND zeigt sich zu allen Messzeitpunkten im Studienverlauf (Tag 64, Tag 183, Tag 302 und Tag 394) jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Nusinersen im Vergleich zu einer BSC-Behandlung, welcher in seinem Ausmaß als nicht quantifizierbar eingestuft wird.
  • Da das Konfidenzintervall für Hedges’ g zu allen Zeitpunkten vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2] liegt, wird der Unterschied als relevanter Effekt interpretiert.
• Morbidität - Schwerwiegende respiratorische Ereignisse
  • Für den Endpunkt schwerwiegende respiratorische Ereignisse zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Hospitalisierungen
  • Für den Endpunkt Hospitalisierungen zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • In der Studie ENDEAR wurden keine Daten zur Lebensqualität erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Ein unerwünschtes Ereignis (UE) trat in der Interventionsgruppe bei 96 % und in der Kontrollgruppe bei 98 % der Patienten auf.
  • Bei der Erfassung der SUEs und den Abbrüchen wegen UEs wurden in großem Umfang Ereignisse, die zur Symptomatik der Grunderkrankung gehören bzw. Ereignisse, die sowohl Nebenwirkung als auch Symptomatik der Grunderkrankung sein können (z. B. Systemorganklasse [SOC] Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums) miterhoben. Die Ergebnisse zu SUEs und Abbrüchen wegen UEs sind daher nicht verwertbar.
• Gesamtschau
  • Für Patienten mit 5q-SMA Typ 1 liegen für den Vergleich von Nusinersen mit BSC Auswertungen der direktvergleichenden Studie ENDEAR sowie der Langzeitstudie SHINE-ENDEAR vor.
  • Zusammenfassend zeigen sich in der Mortalität (Gesamtüberleben) und in den Morbiditätsendpunkten „Dauerhafte Beatmung“ und „Erreichen motorischer Meilensteine (HINE)“ statistisch signifikante Vorteile für Nusinersen für die Subgruppe Patienten mit einem Alter von ≤ 12 Wochen bei Symptombeginn (Mortalität) bzw. für die Subgruppe Patienten mit einer Krankheitsdauer ≤ 12 Wochen (Morbiditätsendpunkte).
  • Für die Endpunkte Gesamtüberleben und „Erreichen motorischer Meilensteine“ sind die Unterschiede auch für die Gesamtpopulation der Patienten der Studie ENDEAR statistisch signifikant.
  • Auf Basis der Ergebnisse der Langzeitstudie SHINE-ENDEAR ist die Verbesserung bei dem Endpunkt „Erreichen motorischer Meilensteine (HINE)“ bis Tag 578 (ca. 1,5 Jahre) nachhaltig.
  • Für den Endpunkt „motorische Funktionsfähigkeit (CHOP INTEND)“ zeigt sich ebenfalls ein statistisch signifikanter Vorteil für Nusinersen.
  • Die Ergebnisse der Subgruppen können nicht abschließend interpretiert werden.
  • Zusammenfassend werden die Effektmodifikationen für die vorliegende Nutzenbewertung berücksichtigt, die Ableitung des Zusatznutzens erfolgt jedoch für die Gesamtpopulation der Studie ENDEAR (Patienten mit SMA Typ 1).
  • In der Gesamtschau ergeben sich ausschließlich positive Effekte für Nusinersen gegenüber BSC, denen keine Nachteile gegenüberstehen. Hierbei ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen nur sehr eingeschränkt beurteilbar sind.
  • Die positiven Effekte von Nusinersen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie in der Kategorie Mortalität und in wichtigen Morbiditätsendpunkten werden als bislang nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens bewertet.
  • Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung wird das Ausmaß des Zusatznutzen für Nusinersen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC für die Behandlung von Patienten mit SMA Typ 1 als erheblich eingestuft.

b) Patienten mit 5q-SMA Typ 2

• Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Nusinersen gegenüber BSC: Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.
• Mortalität
  • Todesfälle wurden im Rahmen der Sicherheitsbewertung erhoben. Während der Studie verstarb kein Patient.
• Morbidität - Häufigkeit schwerwiegender respiratorischer Ereignisse
  • Für den Endpunkt wurden schwerwiegende UE, die der SOC „Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums“ zugeordnet wurden, post-hoc analysiert. Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Erreichen motorischer Meilensteine (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded – HFMSE)
  • Für den Endpunkt „Erreichen motorischer Meilensteine (HFSME)“ zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten einer Behandlung mit Nusinersen im Vergleich zu einer BSC-Behandlung. Der Effekt kann als klinisch relevant eingeschätzt werden, da das Konfidenzintervall des Hedges’ g vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von -0,2 bis 0,2 liegt und wird in seinem Ausmaß als beträchtlich eingestuft.
  • Für diesen Endpunkt liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Krankheitsdauer (< 25 Monate, ≥ 25 Monate bis < 44 Monate, ≥ 44 Monate) vor: Ein signifikanter Unterschied besteht für Patienten mit einer Krankheitsdauer < 25 Monate, nicht jedoch für Patienten mit einer Krankheitsdauer ≥ 25 Monate bis < 44 Monate und ≥ 44 Monate.
  • Unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Langzeitstudie SHINE-CHERISH zeigt sich, dass die Verbesserung beim Endpunkt HFMSE bis Tag 1410 (ca. 3,5 Jahre) nachhaltig ist.
• Morbidität - Motorische Funktion der oberen Extremitäten (Revised Upper Limb Module - RULM)
  • Für den Endpunkt „Motorische Funktion der oberen Extremitäten (RULM)“ zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten einer Behandlung mit Nusinersen im Vergleich zu einer BSC-Behandlung. Der Effekt kann als klinisch relevant eingeschätzt werden, da das Konfidenzintervall des Hedges’ g vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von -0,2 bis 0,2 liegt und wird in seinem Ausmaß als beträchtlich eingestuft.
  • Für diesen Endpunkt liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Krankheitsdauer (< 25 Monate, ≥ 25 Monate bis < 44 Monate, ≥ 44 Monate) vor: Ein signifikanter Unterschied besteht für Patienten mit einer Krankheitsdauer < 25 Monate, nicht jedoch für Patienten mit einer Krankheitsdauer ≥ 25 Monate bis < 44 Monate und ≥ 44 Monate.
  • Unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Langzeitstudie SHINE-CHERISH zeigt sich, dass die Verbesserung beim Endpunkt RULM bis Tag 1410 (ca. 3,5 Jahre) nachhaltig ist.
• Morbidität - Krankheitsbezogene Hospitalisierungen
  • Für den Endpunkt „krankheitsbezogene Hospitalisierung“ zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten einer Behandlung mit Nusinersen im Vergleich zu einer BSC-Behandlung.
  • Dabei ist zu berücksichtigen, dass der beobachtete Effekt zugunsten von Nusinersen maßgeblich auf die in diesem Endpunkt enthaltenen schwerwiegenden respiratorischen Ereignisse (11 Ereignisse bei 84 Patienten im Nusinersen-Arm, 14 Ereignisse bei 42 Patienten im Scheininterventionsarm) zurückzuführen ist.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • Ein unerwünschtes Ereignis (UE) trat in der Interventionsgruppe bei 93 % und in der Kontrollgruppe bei 100 % der Patienten auf.
  • Insgesamt lassen sich jedoch für Nusinersen gegenüber BSC auf Basis der vorhandenen Daten zum Nebenwirkungsprofil keine Vor- oder Nachteile ableiten.
• Gesamtschau
  • Für Patienten mit 5q-SMA Typ 2 liegen für den Vergleich von Nusinersen gegenüber BSC Auswertungen der direktvergleichenden Studie CHERISH sowie der Langzeitstudie SHINE-CHERISH vor.
  • In der Studie CHERISH traten keine Todesfälle auf. In den Morbiditätsendpunkten „Erreichen motorischer Meilensteine (HFSME)“ und „Motorische Funktion der oberen Extremitäten (RULM)“ zeigen sich für Patienten mit einer Krankheitsdauer < 25 Monate statistisch signifikante Vorteile für Nusinersen.
  • Auf Basis der Ergebnisse der Langzeitstudie SHINE-CHERISH ist die Verbesserung bei den beiden Endpunkten bis Tag 1410 (ca. 3,5 Jahre) nachhaltig.
  • Für den Endpunkt „krankheitsbezogene Hospitalisierung“ zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Nusinersen im Vergleich zu BSC.
  • Die Ergebnisse der Subgruppen können nicht abschließend interpretiert werden.
  • Zusammenfassend werden die Effektmodifikationen für die vorliegende Nutzenbewertung berücksichtigt, die Ableitung des Zusatznutzens erfolgt jedoch für die Gesamtpopulation der Studie CHERISH (Patienten mit SMA Typ 2).
  • In der Gesamtschau ergeben sich hauptsächlich positive Effekte für Nusinersen gegenüber BSC. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen nur sehr eingeschränkt beurteilbar sind.
  • Die Effekte von Nusinersen im Vergleich zu BSC werden jedoch durch die vorhandenen Daten zum Nebenwirkungsprofil nicht infrage gestellt.
  • Die positiven Effekte von Nusinersen in wichtigen Morbiditätsendpunkten werden als bislang nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens bewertet.
  • Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung wird das Ausmaß des Zusatznutzen für Nusinersen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC für die Behandlung von Patienten mit SMA Typ 2 als beträchtlich eingestuft.

c) Patienten mit 5q-SMA Typ 3 / 4

• Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Nusinersen gegenüber BSC: Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Nach Prüfung der Eignung der Registerdaten können diese aufgrund von Unklarheiten bei der Berücksichtigung von Daten, die außerhalb des deutschen Versorgungskontextes generiert wurden, und bei den Angaben zur mittleren Beobachtungsdauer, sowie aufgrund fehlender ausreichender Vergleichbarkeit der Patientenpopulationen und eines hohen Anteils bereits zu Studienbeginn fehlender Werte für patientenrelevante Endpunkte zur Beurteilung der Motorik, nicht für die Nutzenbewertung berücksichtigt werden.
• Gleichfalls sind die Daten des Vergleichs einzelner Arme verschiedener Studien aufgrund einer selektiven Patientenpopulation, einer nicht ausreichenden Berücksichtigung von relevanten Confoundern und einer fehlenden Berücksichtigung der Übertragbarkeit der Daten auf den deutschen Versorgungskontext für die Nutzenbewertung nicht geeignet.
• In der Gesamtschau wird daher festgestellt, dass ein Zusatznutzen nicht belegt ist.

d1) präsymptomatische Patienten mit 5q-SMA und 2 SMN2-Genkopien

• Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Nusinersen gegenüber BSC: Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen.
• Auf Basis der Studie ENDEAR wird in der vorliegenden Nutzenbewertung für Patienten mit SMA Typ 1 ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen abgeleitet.
• Es wurde daher geprüft, ob sich der Zusatznutzen aus dem Vergleich Nusinersen vs. BSC bei Patienten mit frühsymptomatischem Therapiebeginn (Krankheitsdauer ≤ 12 Wochen) der Studie ENDEAR auf präsymptomatische Patienten übertragen lässt.
• Es zeigt sich konsistent über alle betrachteten Nutzenendpunkte hinweg ein besseres Ergebnis eines präsymptomatischen Therapiebeginns mit Nusinersen im Vergleich mit einem frühsymptomatischen Therapiebeginn.
• Trotz der mit einem Evidenztransfer verbundenen großen Unsicherheiten kann dieser unter Berücksichtigung folgender spezieller Umstände für die Nutzenbewertung herangezogen werden: Die SMA ist eine seltene neuromuskuläre Erkrankung, die im natürlichen Krankheitsverlauf mit einer hohen Sterblichkeitsrate assoziiert ist.
• Präsymptomatische Patienten mit 2 SMN2-Genkopien entwickeln zu ca. 80% einen sehr schweren Krankheitsverlauf vom Typ 1, mit einer Lebenserwartung von 1-2 Jahren ohne Therapie.

d2) präsymptomatische Patienten mit 5q-SMA und 3 SMN2-Genkopien

• Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Nusinersen gegenüber BSC: Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.
• Analog zu dem Evidenztransfer für präsymptomatische Patienten mit 5q-SMA und 2 SMN2-Genkopien wurde geprüft, ob sich der Zusatznutzen aus dem Vergleich Nusinersen vs. BSC bei Patienten mit SMA Typ 2 der Studie CHERISH auf präsymptomatische Patienten übertragen lässt.
• Eine Übertragung von Evidenz auf Basis der vorliegenden Daten ist jedoch nicht sinnvoll möglich, da die Morbidität-Endpunkte HFMSE und RULM, für die in der Studie CHERISH für Patienten mit SMA Typ 2 statistisch signifikante Vorteile für Nusinersen gezeigt werden, in der Studie NURTURE nicht bzw. erst bei Patienten erhoben wurden, die zum Erhebungszeitpunkt > 2 Jahre alt waren.
• Trotz der auf Basis deskriptiver Darstellungen stark limitierten Evidenz und der damit verbundenen sehr großen Unsicherheiten können diese unter Berücksichtigung folgender spezieller Umstände ausnahmsweise für die Nutzenbewertung herangezogen werden: Die SMA ist eine seltene neuromuskuläre Erkrankung, die im natürlichen Krankheitsverlauf mit einer hohen Sterblichkeitsrate assoziiert ist.
• Die gezeigten Anzeichen eines Vorteils einer präsymptomatischen Therapie bei Kindern mit 3 SMN2-Genkopien werden durch die nachweisliche Gefahr der Degeneration der Motoneuronen bis zum Auftreten von ersten klinischen Symptomen und der Erkenntnis, dass bei bereits aufgetretener klinischer Symptomatik eine Therapie nur noch eingeschränkt erfolgreich ist, gestützt.

d3) präsymptomatische Patienten mit 5q-SMA und mehr als 3 SMN2-Genkopien

• Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Nusinersen gegenüber BSC: Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für die Bewertung des Zusatznutzens von präsymptomatischen Patienten mit 5q-SMA und mehr als 3 SMN2-Genkopien liegen keine Daten vor.