Nusinersen (1) – Spinraza®

• Klinische Studien
  • Die Studie ENDEAR ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie, in die etwa gleich viele Jungen und Mädchen mit infantiler, genetisch dokumentierter 5q-SMA eingeschlossen wurden.
  • Bei der Zulassungsstudie CHERISH handelt es sich ebenfalls um eine randomisierte, doppelblinde, scheininterventionskontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie.
  • In der offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie NURTURE wurden 25 präsymptomatische Patienten im Alter von ≤ 6 Wochen eingeschlossen, deren Erkrankung durch einen Gentest bestätigt wurde.

a) Für Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (5q-SMA) Typ 1

• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Nusinersen auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung für Patienten mit Typ 1 5q-SMA als erheblich ein.
• Es handelt sich hierbei um eine bislang nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens insbesondere aufgrund einer erheblichen Verlängerung der Überlebensdauer, einer Abschwächung krankheitsbestimmender Symptomatik und der Reduktion schwerwiegender Nebenwirkungen, unter Berücksichtigung der dargestellten Unsicherheiten.
• Mortalität
  • Es wurde die Zeit von der Verabreichung der ersten Dosis der Studienmedikation oder Randomisierung bis zum Eintritt des Todes über den gesamten Studienzeitraum erfasst.
  • Es verstarben 13 (16 %) Patienten in der Nusinersen-Gruppe im Vergleich zu 16 Patienten (39 %) unter BSC, womit sich das Risiko zu versterben unter Behandlung mit Nusinersen statistisch signifikant um 63,3 % verringerte (Hazard Ratio (HR): 0,367; 95%- Konfidenzintervall (KI): [0,18; 0,76]; p=0,0074).
  • Das mediane Überleben wurde in beiden Studienarmen nicht erreicht.
• Morbidität - Zeit bis zum Tod oder bis zur dauerhaften Beatmung
  • Im kombinierten Endpunkt „Zeit bis zum Tod oder zur dauerhaften Beatmung“ wurde jeweils nur das zuerst auftretende Ereignis gezählt.
  • Insgesamt war das Risiko zu versterben oder dauerhaft beatmet zu werden im Nusinersen-Arm im Vergleich zum Kontrollarm um 53 % statistisch signifikant verringert (HR: 0,47; 95%-KI: [0,28; 0,78]; p=0,0037).
  • Die mediane Zeit bis zum Tod oder zur dauerhaften Beatmung betrug unter der Scheinbehandlung 22,6 Wochen (95%-KI: [13,6; 31,3]), unter Nusinersen konnte die mediane Zeit bis zum Ereignis nicht ermittelt werden (n.a.; 95%-KI: [36,3; n.a.]).
  • In der Einzelauswertung des kombinierten Endpunktes hinsichtlich der Beatmung von ≥ 16 Stunden/Tag durchgehend für mehr als 21 Tage bei Abwesenheit eines akuten, reversiblen Ereignisses oder Tracheotomie zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied.
• Morbidität - Hammersmith Infant Neurological Examination – HINE (Subskala 2)
  • Es zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung im Erreichen von motorischen Meilensteinen für die Behandlung mit Nusinersen (Differenz Mittelwerte (MW): 3,60; 95%-KI: [2,29; 4,90]; p<0,0001).
  • Der Effekt lässt sich als klinisch relevant einstufen, da das 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz oberhalb der Irrelevanzschwelle von 0,2 liegt (Hedges‘ g: 1,05 (95%-KI: [0,64; 1,44]; p<0,0001).
• Morbidität - Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disease - CHOP INTEND
  • Die Veränderung der Gesamtwerte zu Baseline zeigt eine statistisch signifikante Erhöhung im Nusinersen-Arm im Vergleich zum Kontrollarm (Differenz MW: 18,66; 95%-KI: [15,42; 21,90]; p<0,0001).
  • Der Effekt lässt sich als klinisch relevant einstufen, da das 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz oberhalb der Irrelevanzschwelle von 0,2 liegt (Hedges’ g: 2,19; 95%-KI: [1,72; 2,66]; p<0,0001).
• Morbidität - Häufigkeit schwerwiegender respiratorischer Ereignisse
  • In der post-hoc Analyse zu schwerwiegenden UE, die der Systemorganklasse (SOC) „Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums“ zugeordnet wurden, zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Interventions- vs. Kontrollarm.
• Morbidität - Häufigkeit von Hospitalisierungen
  • Die Gesamtdauer der Krankenhausaufenthalte pro Studienteilnehmer pro Studientage wurde als adjustierte Rate dargestellt. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität
  • In der Studie ENDEAR fand keine Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität statt.
• Nebenwirkungen
  • Über 95 % der Patienten erlitten in der Studie ENDEAR ein unerwünschtes Ereignis (UE).
  • Ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Nusinersen zeigte sich in der ENDEAR-Studie hinsichtlich der Reduktion des Relativen Risikos (RR) von schweren UE (RR=0,70; 95%-KI: [0,55; 0,89]; p=0,004), schwerwiegenden UE (RR=0,80; 95%-KI: [0,70; 0,92]; p=0,002) und Therapieabbrüchen aufgrund von UE (RR=0,42; 95%-KI [0,22; 0,78]; p=0,006).
  • Alle UEs, die zu einem Therapieabbruch führten, waren tödliche UEs.
  • Die Vorteile von Nusinersen bzgl. der UEs sind unter dem Aspekt zu diskutieren, dass wahrscheinlich auch Symptome als UEs erfasst wurden und damit die Möglichkeit von Doppelzählungen besteht.
  • Da nicht zu erwarten ist, dass bei der Gabe einer Scheinintervention mehr unerwünschte Ereignisse auftreten als bei der Gabe eines Verums und da darüber hinaus keine Informationen über die Vermeidung von Doppelzählungen vorliegen, ist die Aussagekraft dieser Ergebnisse mit Unsicherheiten behaftet.
• Gesamtfazit
  • Für die Beurteilung des Zusatznutzens von Nusinersen bei Patienten mit 5q-SMA Typ 1 liegen Ergebnisse der ENDEAR Studie zu Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen vor.
  • Im Einzelnen zeigen sich erhebliche Vorteile hinsichtlich der Mortalität (Zeit bis zum Tod), das mediane Überleben wurde in der Studie nicht erreicht.
  • Weitere Vorteile zeichnen sich in der Kategorie Morbidität ab. Das Risiko, zu versterben oder dauerhaft beatmet zu werden, sank statistisch signifikant.
  • Die Ergebnisse des HINE und des CHOP INTEND (Erreichen motorischer Meilensteine) werden als signifikante, klinisch relevante Verbesserung der Morbidität durch die Behandlung mit Nusinersen gewertet, wobei die Aussagekraft der Erhebungsinstrumente aufgrund fehlender finaler Validierung herabgestuft ist.
  • Hinsichtlich der Nebenwirkungen bleibt festzustellen, dass trotz längerer Behandlungsdauer im Nusinersen-Arm die Patienten statistisch signifikant weniger schwere oder schwerwiegende UE erlitten.

b) Für Patienten mit 5q-SMA Typ 2

• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Nusinersen auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung für Patienten mit Typ 2 5q-SMA als beträchtlich ein.
• Es handelt sich hierbei um eine bislang nicht erreichte Abschwächung schwerwiegender Symptome und eine spürbare Linderung der Erkrankung.
• Mortalität
  • Todesfälle wurden im Rahmen der Sicherheitsbewertung erhoben. Während der Studie verstarb kein Patient.
• Morbidität - Hammersmith Functional Motor Scale Expanded – HFMSE
  • In der Veränderung der motorischen Funktion von Baseline zu Monat 15 zeigt sich ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten von Nusinersen (Differenz Least Square (LS) MW: 4,42; 95%-KI: [2,46; 6,38]; p<0,0001).
  • Das 95%-Konfidenzintervall des Hedges’ g liegt dabei vollständig oberhalb der Irrelevanzschwelle von 0,2, womit sich ein deutlich klinisch relevanter Effekt ableiten lässt (Hedges’ g: 0,99; 95%-KI: [0,55; 1,42]; p<0,0001).
• Morbidität - Revised Upper Limb Module - RULM
  • Die Veränderungen von Baseline zu Monat 15 zeigen statistisch signifikante Vorteile für Nusinersen (Differenz LS MW: 3,34; 95%-KI: [1,87; 4,82]; p<0,0001), jedoch lässt sich die klinische Relevanz nicht abschließend bewerten, da das untere Ende des 95 %-Konfidenzintervall ([0,15; 1,0]; p=0,008) des Hedges‘ g (0,57) nicht vollständig oberhalb der Irrelevanzschwelle von 0,2 liegt.
• Morbidität - Häufigkeit schwerwiegender respiratorischer Ereignisse
  • Analog der Erhebung in der ENDEAR Studie wurden schwerwiegende UE, die der SOC „Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums“ zugeordnet wurden, posthoc analysiert.
  • Die Ergebnisse zeigen keinen statistisch signifikanten Unterschied für diesen Endpunkt zwischen Nusinersen und der Scheinintervention.
• Morbidität - Häufigkeit von krankheitsbedingten Hospitalisierungen
  • Hier zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied in den Behandlungsarmen zugunsten von Nusinersen (Rate Ratio: 0,35; 95%-KI: [0,14; 0,87]; p=0,02), wobei es unklar bleibt, ob es zu Doppelzählungen von Hospitalisierungen bei der Erhebung von unerwünschten Ereignissen kam.
• Lebensqualität - Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)
  • Die Daten zur Lebensqualität sind damit aufgrund der über die gesamte Studiendauer niedrigen Rücklaufquote der Fragebögen für die Bewertung nicht verwertbar.
• Nebenwirkungen
  • Jeder Patient in der Kontroll- und 93 % in der Interventionsgruppe erlitten ein UE, wobei keines davon zu einem Therapieabbruch führte.
  • Es ergibt sich kein Vor- oder Nachteil in der Behandlung mit Nusinersen.
• Gesamtfazit
  • Zur Beurteilung des Zusatznutzens von Nusinersen bei Patienten mit 5q-SMA Typ 2 liegen die Ergebnisse der Studie CHERISH zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu Nusinersen wird das Verzerrungspotential auf Studien- und Endpunktebene als niedrig eingestuft.
  • Eine Beurteilung hinsichtlich des Ausmaßes des Zusatznutzens für Nusinersen lässt sich aus den vorliegenden Daten weder hinsichtlich der Mortalität noch der Lebensqualität ableiten.
  • Für die Morbidität zeigen sich statistisch signifikante, klinisch relevante Vorteile für die behandelten Patienten in der Motorik, gemessen über die Veränderung des HFMSE-Scores von Baseline zu Studienende.
  • Die Patienten wurden im Nusinersen-Arm seltener krankheitsbedingt stationär behandelt, wobei die Aussage mit Unsicherheiten behaftet ist.
  • In den allgemeinen Nebenwirkungen zeigen sich für die Behandlung mit Nusinersen weder Vor- noch Nachteile in den dargestellten UE oder SUE.

c) Für Patienten mit 5q-SMA Typ 3

• Im Ergebnis stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Nusinersen auf der Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Da vom pharmazeutischen Unternehmer keine separaten Auswertungen für Patienten mit 5q-SMA Typ 3 aus der Studie CHERISH vorgelegt wurden, liegen insgesamt keine auswertbaren Daten für diese Patientenpopulation vor.

d) Für Patienten mit 5q-SMA Typ 4

• Für diese Patientengruppen legt der pharmazeutische Unternehmer keine Daten vor.
• Ein Zusatznutzen liegt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 1. Halbsatz SGB V vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.