Momelotinib (1) – Omjjara®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat für die Nutzenbewertung Ergebnisse der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Phase-III-Studie SIMPLIFY-1 vorgelegt, in welcher Momelotinib mit Ruxolitinib verglichen wurde.
  • Bei der Studie SIMPLIFY-2 handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, offene, Phase-III-Studie, in welcher Momelotinib gegenüber der besten verfügbaren Therapie (best available therapy, BAT) verglichen wurde.
  • Bei der Studie MOMENTUM handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Phase-III-Studie, in welcher Momelotinib mit Danazol verglichen wurde.

a) Erwachsene mit moderater oder schwerer Anämie mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia-Vera-Myelofibrose oder Post-Essentielle-Thrombozythämie-Myelofibrose, die nicht mit Janus-Associated-Kinase-Inhibitoren (JAK-Inhibitoren) therapiert wurden; zur Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptome

• Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• In der Gesamtschau wird für Momelotinib im Vergleich zu Ruxolitinib für die Gruppe der Patientinnen und Patienten, die nicht mit JAK-Inhibitoren therapiert wurden, ein nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Insgesamt wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen als „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • Der Endpunkt Gesamtüberleben war in der Studie SIMPLIFY-1 operationalisiert als Zeitspanne (in Monaten) von der ersten Dosierung in der verblindeten Behandlungsphase bis zum Tod unabhängig von der Todesursache.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Milzansprechen mittels MRT/CT
  • In der Studie SIMPLIFY-1 stellte das Milzansprechen den primären Endpunkt dar. Die Milzansprechrate war definiert als der Anteil Personen mit einer Milzvolumenreduktion um ≥ 35 % gemessen mittels Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) zu Woche 24 im Vergleich zu Baseline.
  • Diesbezüglich zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Leukämische Transformation
  • Die leukämische Transformation ist in der Studie SIMPLIFY-1 operationalisiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten einer leukämischen Transformation, definiert als Anstieg der Blastenzahl im Knochenmark von ≥ 20 % oder ein Blastengehalt im peripheren Blut von ≥ 20 % in Verbindung mit einer absoluten Blastenzahl von ≥ 1 × 10/L, die ≥ 2 Wochen anhält.
  • Die Ergebnisse der Studie SIMPLIFY-1 zeigen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen bei insgesamt nur einem beobachteten Ereignis.
• Morbidität - Transfusionsfreiheit
  • Der Endpunkt Transfusionsfreiheit wurde in der Studie SIMPLIFY-1 operationalisiert als: Anteil an Personen, die mindestens 24 Wochen keine RBC-Transfusionen erhalten haben (Transfusionsfreiheit). Anteil an Personen, die mindestens 24 Wochen keine RBC-Transfusionen erhalten haben und keinen Hb-Wert < 8 g/dl hatten. Anteil an Personen, die zu Woche 24 eine 12-wöchige Transfusionsunabhängigkeit mit einem Hb erreicht hatten, der nicht unter 8 g/dl liegen durfte (Fälle, die mit klinisch manifesten Blutungen einhergehen, werden ausgeschlossen). Anteil an Personen, die zu Woche 24 eine 12-wöchige Transfusionsunabhängigkeit mit einem Hb, der in diesem Zeitraum nicht unter 8 g/dl liegen durfte, erreicht hatten und zu Baseline transfusionsabhängig waren (Fälle, die mit klinisch manifesten Blutungen einhergehen, werden ausgeschlossen).
  • Aufgrund der voranstehend genannten relevanten Unsicherheiten, werden die Ergebnisse der SIMPLIFY-1 als nicht ausreichend belastbar bewertet, um hieraus einen Zusatznutzen abzuleiten.
• Morbidität - Transfusionsabhängigkeit
  • Als Transfusionsabhängigkeitsrate wird der Anteil an Personen definiert, der nach 24 Wochen transfusionsabhängig ist. Dabei wird die Transfusionsabhängigkeitsrate in der Studie SIMPLIFY-1 definiert als eines der folgenden Kriterien: Mindestens 4 Einheiten an RBC-Transfusionen in den vorangegangenen 8 Wochen oder Hämoglobinlevel < 8 g/dl in den vorangegangenen 8 Wochen.
  • Vor diesem Hintergrund wird der Endpunkt nicht als patientenrelevant angesehen und nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.
• Morbidität - Symptomatik mittels MPN-SAF
  • Die Symptomatik wurde in der Studie SIMPLIFY-1 anhand des MPN-SAF zu Baseline und anschließend in einem 4-Wochen Zyklus erhoben.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Brief Fatigue Inventory
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt Analysen für die Verbesserung und Verschlechterung des BFI-Gesamtscores sowie der beiden Subdomänen Fatigue-Score und Interferenz-Score um ≥ 15 % der Skalenspannweite zu Woche 24 (≥ 1,5 Punkte) vor.
  • Es zeigen sich keine Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - PGIC
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt Responderanalysen zu Woche 24 vor. Diesbezüglich werden positive Responder als Personen mit jeglicher Symptomverbesserung, also „ganz erheblich verbessert“, „deutlich verbessert“ oder „geringfügig verbessert“ definiert.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - EQ 5D-VAS
  • Der Gesundheitszustand wurde in der Studie SIMPLIFY-1 anhand der visuellen Analogskala (VAS) des EuroQoL-5-Dimensions (EQ 5D) erhoben.
  • Es liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen vor.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität wird in der Studie SIMPLIFY-1 anhand des SF-36 erhoben. Für die Nutzenbewertung werden Responderanalysen mit 15%-igen Responsekriterium zu Woche 24 vorgelegt.
  • Bezüglich der Lebensqualität zeigt sich kein Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Bei nahezu allen Studienteilnehmern traten UE auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende UE (SUE) und Schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Für SUE und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Fazit zu Nebenwirkungen
  • In der Gesamtbetrachtung ergibt sich hinsichtlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen für Momelotinib ein Nachteil im Endpunkt Therapieabbrüche aufgrund von UE. Im Detail zeigt sich bei den spezifischen UE ein einzelner relevanter Unterschied bei dem PT „Anämie“ mit einem Effekt zugunsten von Momelotinib gegenüber Ruxolitinib.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Momelotinib zur Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptome bei Erwachsenen mit moderater oder schwerer Anämie mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia-Vera-Myelofibrose oder Post-Essentielle-Thrombozythämie-Myelofibrose, die nicht mit Janus-Associated-Kinase-Inhibitoren (JAK-Inhibitoren) therapiert wurden, liegen aus der Studie SIMPLIFY-1 Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität, zur Lebensqualität sowie zu unerwünschten Ereignissen vor.
  • In der Gesamtschau wird für Momelotinib im Vergleich zu Ruxolitinib für die Gruppe der Patientinnen und Patienten, die nicht mit JAK-Inhibitoren therapiert wurden, ein nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.

b) Erwachsene mit moderater oder schwerer Anämie mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia-Vera-Myelofibrose oder Post-Essentielle-Thrombozythämie-Myelofibrose, die mit Ruxolitinib behandelt wurden; zur Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptome

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.
• In der Gesamtschau wird aufgrund der positiven Effekte von Momelotinib auf das Milzansprechen in Verbindung mit einer Verbesserung der Symptomatik und einer Verbesserung im Schweregrad der Symptome für die Gruppe der Patientinnen und Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, ein geringer Zusatznutzen festgestellt.
• Aufgrund relevanter Unsicherheiten, die sich unter anderem durch den Zuschnitt der für die Nutzenbewertung relevanten mITT-Population und Imbalancen in den Baseline-Charakteristika ergeben, wird die Aussagekraft der Nachweise in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • In den Studien SIMPLIFY-2 und MOMENTUM zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Milzansprechen mittels CT/MRT
  • Die Milzansprechrate war in beiden Studien definiert als der Anteil Personen mit einer Milzvolumenreduktion um ≥ 35 % gemessen mittels MRT oder CT zu Woche 24 im Vergleich zu Baseline.
  • Diesbezüglich zeigt sich in der Studie SIMPLIFY-2 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Studie MOMENTUM zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Momelotinib im Vergleich zu Danazol. Dieser Vorteil wird in Verbindung mit dem Vorteil im Symptomansprechen (MFSAF) als ein patientenrelevanter Effekt mit einer klinisch relevanten Verbesserung gewertet.
• Morbidität - Leukämische Transformation
  • Die leukämische Transformation ist in der Studie SIMPLIFY-2 operationalisiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten einer leukämischen Transformation, definiert als Anstieg der Blastenzahl im Knochenmark von ≥ 20 % oder ein Blastengehalt im peripheren Blut von ≥ 20 % in Verbindung mit einer absoluten Blastenzahl von ≥ 1 × 10/L, die ≥ 2 Wochen anhält.
  • Die Ergebnisse der Studie SIMPLIFY-2 zeigen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen bei insgesamt nur 3 beobachteten Ereignissen.
• Morbidität - Transfusionsfreiheit
  • Der Endpunkt Transfusionsfreiheit wurde in der Studie SIMPLIFY-2 operationalisiert als: Anteil an Personen, die mindestens 24 Wochen keine RBC-Transfusionen erhalten haben (Transfusionsfreiheit). Anteil an Personen, die mindestens 24 Wochen keine RBC-Transfusionen erhalten haben und keinen Hb-Wert < 8 g/dl hatten. Anteil an Personen, die zu Woche 24 eine 12-wöchige Transfusionsunabhängigkeit mit einem Hb erreicht hatten, der nicht unter 8 g/dl liegen durfte (Fälle, die mit klinisch manifesten Blutungen einhergehen, werden ausgeschlossen). Anteil an Personen, die zu Woche 24 eine 12-wöchige Transfusionsunabhängigkeit mit einem Hb, der in diesem Zeitraum nicht unter 8 g/dl liegen durfte, erreicht hatten und zu Baseline transfusionsabhängig waren (Fälle, die mit klinisch manifesten Blutungen einhergehen, werden ausgeschlossen).
  • Aufgrund der voranstehend genannten relevanten Unsicherheiten, werden die Ergebnisse der Studie MOMENTUM als nicht ausreichend belastbar bewertet, um hieraus einen Zusatznutzen abzuleiten.
• Morbidität - Transfusionsabhängigkeit
  • Als Transfusionsabhängigkeitsrate wird der Anteil an Personen definiert, der nach 24 Wochen transfusionsabhängig ist. Dabei wird der Endpunkt in der Studie SIMPLIFY-2 definiert als eines der folgenden Kriterien: Mindestens 4 Einheiten an RBC-Transfusionen in den vorangegangenen 8 Wochen oder Hämoglobinlevel < 8 g/dl in den vorangegangenen 8 Wochen.
  • Vor diesem Hintergrund wird der Endpunkt nicht als patientenrelevant angesehen und nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.
• Morbidität - MFSAF
  • Die Symptomatik wurde in der Studie MOMENTUM mittels des MFSAF v.4.0 erhoben.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Momelotinib im Vergleich zu Danazol.
• Morbidität - Brief Fatigue Inventory
  • Aufgrund geringer Rücklaufquoten, die sich bereits zu Woche 4 zeigen (Momelotinib 68,2 % und BAT: 66,6 %) und sich bis zu Woche 24, insbesondere im Interventionsarm, weiterhin verschlechtern (Momelotinib: 40,9 %; BAT: 58,9 %) liegen keine für die Studie SIMPLIFY-2 verwertbaren Daten vor.
• Morbidität - Patient Global Impression of Severity (PGIS)
  • Es zeigen sich für Momelotinib positive Effekte für die Items Schweregrad der Symptome sowie Schweregrad der Fatigue. Anhand des Hedges‘ g lässt sich nicht ableiten, dass ein klinisch relevanter Effekt vorliegt.
• Morbidität - Patient Global Impression of Change (PGIC)
  • In der Studie SIMPLIFY-2 zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Momelotinib im Vergleich zu BAT.
• Morbidität - EQ 5D-VAS
  • Der Gesundheitszustand wurde in der Studie SIMPLIFY-2 anhand der visuellen Analogskala (VAS) des EuroQoL-5-Dimensions (EQ 5D) erhoben.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität - SF36
  • Die Lebensqualität wird in der Studie SIMPLIFY-2 anhand des SF-36 erhoben. Für die Nutzenbewertung werden Responderanalysen mit 15%-igen Responsekriterium zu Woche 24 vorgelegt.
  • Aufgrund geringer Rücklaufquoten, die sich bereits zu Woche 4 zeigen (Momelotinib und BAT: jeweils 66,7 %) und sich bis zu Woche 24, insbesondere im Interventionsarm, weiterhin verschlechtern (Momelotinib: 39,4 %; BAT: 59,0 %) liegen keine verwertbaren Daten für den SF-36 vor.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Bei nahezu allen Studienteilnehmern in den Studien SIMPLIFY-2 und MOMENTUM traten UE auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Fazit zu Nebenwirkungen
  • In der Gesamtbetrachtung ergibt sich hinsichtlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen für Momelotinib im Vergleich zu BAT ein Nachteil im Endpunkt Therapieabbrüche aufgrund von UE in der Studie SIMPLIFY-2. Im Detail liegen Vorteile für einzelne spezifische UE vor.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung für Momelotinib zur Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptome von Erwachsenen mit moderater oder schwerer Anämie mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia-Vera-Myelofibrose oder Post-Essentielle-Thrombozythämie-Myelofibrose, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, werden die randomisierten Phase-III-Studien SIMPLIFY-2 und MOMENTUM zugrunde gelegt.
  • In der Gesamtschau wird aufgrund der positiven Effekte von Momelotinib auf das Milzansprechen in Verbindung mit einer Verbesserung der Symptomatik und einer Verbesserung im Schweregrad der Symptome für die Gruppe der Patientinnen und Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, ein geringer Zusatznutzen festgestellt.