Mirikizumab (2) – Omvoh®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie VIVID-1 handelt es sich um eine doppelblinde RCT zum Vergleich von Mirikizumab mit Ustekinumab oder Placebo bei Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie (mit Kortikosteroiden, Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat), einen TNF-α-Antagonisten oder einen Integrin-Inhibitor unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen.

a) Erwachsene mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt „Gesamtmortalität“ zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Klinische Remission (PRO2)
  • Der Endpunkt klinische Remission wurde mittels PRO2 operationalisiert. Gemäß Prädefinition bei der Studienplanung galt als Remission mittels PRO2 eine ungewichtete tagesdurchschnittliche Stuhlfrequenz (CDAI-SF) ≤ 3 und gleichzeitige ungewichtete tagesdurchschnittliche abdominale Schmerzen (CDAI-AP) ≤ 1 (je über einen Zeitraum von 7 Tagen gemittelt) zu Woche 52. Dabei durften beide Werte jeweils nicht schlechter sein als zu Studienbeginn.
  • Für den Endpunkt klinische Remission, erhoben mit dem PRO2, zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Kortikosteroidfreie klinische Remission (PRO2)
  • Der Endpunkt kortikosteroidfreie klinische Remission wurde operationalisiert als klinische Remission mittels PRO2 zu Woche 52 bei gleichzeitiger Kortikosteroidfreiheit zwischen Woche 40 und Woche 52.
  • Für den Endpunkt kortikosteroidfreie klinische Remission, erhoben mit dem PRO2, zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Darmsymptome (IBDQ)
  • Für den Endpunkt Darmsymptome, erhoben mit dem entsprechenden Subscore des IBDQ, zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Systemische Symptome (IBDQ)
  • Für den Endpunkt systemische Symptome, erhoben mit dem entsprechenden Subscore des IBDQ, zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Remission des imperativen Stuhldrangs (Urgency NRS)
  • Die Urgency Numerical Rating Scale ist eine patientenberichtete 1-Item-Skala, die den Schweregrad der Dringlichkeit (plötzlicher und / oder unmittelbarer Drang) des Stuhlgangs innerhalb der letzten 24 Stunden anhand einer 11-Punkte-Skala erfasst, die von 0 (keine Dringlichkeit) bis 10 (höchstmögliche Dringlichkeit) reicht.
  • Für den Endpunkt Remission des imperativen Stuhldrangs, erhoben mit der Urgency NRS, zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Extraintestinale Manifestationen
  • Der Endpunkt extraintestinale Manifestationen wird grundsätzlich als patientenrelevant beurteilt. Der Endpunkt ist operationalisiert als Anteil an Patientinnen und Patienten mit extraintestinalen Manifestationen (Arthralgie, Arthritis, Iritis, Uveitis, Erythema nodosum, Pyoderma gangraenosum und aphthöse Stomatitis) zu Studienbeginn, bei denen diese zu Woche 52 abgeklungen sind. Die Auswertungen berücksichtigen somit keine Patientinnen und Patienten, bei denen extraintestinale Manifestationen erst im Studienverlauf aufgetreten sind. Dies wird als nicht sachgerecht eingeschätzt, da nicht alle in die Studie eingeschlossenen Patientinnen und Patienten in die Auswertung eingehen.
  • Für den Endpunkt extraintestinale Manifestationen liegen daher keine geeigneten Daten vor.
• Morbidität - Fisteln
  • Der Endpunkt Fisteln wird als patientenrelevant beurteilt. Der Endpunkt wird als Anteil der Patientinnen und Patienten mit drainierenden Hautfisteln zu Studienbeginn und Verschluss aller drainierenden Hautfisteln zu Woche 52 operationalisiert. Die Auswertungen berücksichtigen somit keine Patientinnen und Patienten, bei denen drainierende Hautfisteln erst im Studienverlauf aufgetreten sind. Dies wird, wie zuvor beim Endpunkt Extraintestinale Manifestationen ausgeführt, als nicht sachgerecht eingeschätzt.
  • Für den Endpunkt Fisteln liegen daher keine geeigneten Daten vor.
• Morbidität - Fatigue (FACIT Fatigue)
  • Der Endpunkt Fatigue wurde in der vorliegenden Studie mittels des Fragebogens „Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue“ (FACIT-Fatigue) erhoben.
  • Für den Anteil an Patientinnen und Patienten mit klinisch relevanter Verbesserung des FACIT-Fatigues um ≥ 8 Punkte zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) - Gesamtscore
  • Der IBDQ ist ein verbreitetes und validiertes krankheitsspezifisches Instrument in der vorliegenden Indikation Morbus Crohn. Der IBDQ umfasst insgesamt 32 Fragen zu Aspekten entzündlicher Darmerkrankungen. Der Fragebogen umfasst 4 Domänen, mit 10 Fragen zu Darmsymptomen, 5 Fragen zu systemischen Symptomen, 12 Fragen zur emotionalen Funktion und 5 Fragen zur sozialen Funktion. Jede Frage kann auf einer Skala von 1 bis 7 bewertet werden, wobei höhere Werte jeweils einen besseren Zustand angeben. Die Gesamtpunktzahl (IBDQ Gesamtscore) reicht von 32 bis 224 Punkten.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mit dem IBDQ-Gesamtscore, zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung
  • In der Kategorie Mortalität zeigt sich für den Endpunkt Gesamtmortalität kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Kategorie Morbidität zeigen sich für die Endpunkte Klinische Remission (PRO2), Kortikosteroidfreie klinische Remission (PRO2), Darmsymptome (IBDQ), Systemische Symptome (IBDQ), Remission des imperativen Stuhldrangs (Urgency NRS), Fatigue (FACIT Fatigue) und Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. Für die Endpunkte Extraintestinale Manifestationen, Fisteln und Aktivitätsbeeinträchtigung (WPAI-CD Item 6) liegen keine geeigneten Daten vor.
  • In der Kategorie Gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich für die Endpunkte IBDQ-Gesamtscore, SF-36 körperlicher Summenscore (PCS) und SF-36 psychischer Summenscore (MCS) jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen zeigen sich bei den Gesamtraten der SUE und Abbruch wegen UE sowie im Detail bei dem spezifischen UE „Infektionen“ jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zeigen sich somit kategorienübergreifend keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. Folglich kann kein Zusatznutzen von Mirikizumab gegenüber Ustekinumab bei Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen, festgestellt werden.

b) Erwachsene mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die auf ein Biologikum (TNF-α-Antagonist oder Integrin-Inhibitor oder Interleukin-Inhibitor) unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt „Gesamtmortalität“ zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Klinische Remission (PRO2)
  • Der Endpunkt klinische Remission wurde mittels PRO2 operationalisiert. Gemäß Prädefinition bei der Studienplanung galt als Remission mittels PRO2 eine ungewichtete tagesdurchschnittliche Stuhlfrequenz (CDAI-SF) ≤ 3 und gleichzeitige ungewichtete tagesdurchschnittliche abdominale Schmerzen (CDAI-AP) ≤ 1 (je über einen Zeitraum von 7 Tagen gemittelt) zu Woche 52. Dabei durften beide Werte jeweils nicht schlechter sein als zu Studienbeginn.
  • Für den Endpunkt klinische Remission, erhoben mit dem PRO2, zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Kortikosteroidfreie klinische Remission (PRO2)
  • Der Endpunkt kortikosteroidfreie klinische Remission wurde operationalisiert als klinische Remission mittels PRO2 zu Woche 52 bei gleichzeitiger Kortikosteroidfreiheit zwischen Woche 40 und Woche 52.
  • Für den Endpunkt kortikosteroidfreie klinische Remission, erhoben mit dem PRO2, zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Darmsymptome (IBDQ)
  • Für den Endpunkt Darmsymptome, erhoben mit dem entsprechenden Subscore des IBDQ, zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Remission des imperativen Stuhldrangs (Urgency NRS)
  • Die Urgency Numerical Rating Scale ist eine patientenberichtete 1-Item-Skala, die den Schweregrad der Dringlichkeit (plötzlicher und oder unmittelbarer Drang) des Stuhlgangs innerhalb der letzten 24 Stunden anhand einer 11-Punkte-Skala erfasst, die von 0 (keine Dringlichkeit) bis 10 (höchstmögliche Dringlichkeit) reicht.
  • Für den Endpunkt Remission des imperativen Stuhldrangs, erhoben mit der Urgency NRS, zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Mirikizumab gegenüber Ustekinumab.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) - Gesamtscore
  • Der IBDQ ist ein verbreitetes und validiertes krankheitsspezifisches Instrument in der vorliegenden Indikation Morbus Crohn. Der IBDQ umfasst insgesamt 32 Fragen zu Aspekten entzündlicher Darmerkrankungen. Der Fragebogen umfasst 4 Domänen, mit 10 Fragen zu Darmsymptomen, 5 Fragen zu systemischen Symptomen, 12 Fragen zur emotionalen Funktion und 5 Fragen zur sozialen Funktion. Jede Frage kann auf einer Skala von 1 bis 7 bewertet werden, wobei höhere Werte jeweils einen besseren Zustand angeben. Die Gesamtpunktzahl (IBDQ Gesamtscore) reicht von 32 bis 224 Punkten.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mit dem IBDQ-Gesamtscore, zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung
  • In der Kategorie Mortalität zeigt sich für den Endpunkt Gesamtmortalität kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Kategorie Morbidität zeigt sich für den Endpunkt Remission des imperativen Stuhldrangs (Urgency NRS) ein statistisch signifikanter Vorteil von Mirikizumab gegenüber Ustekinumab. Für die Endpunkte Klinische Remission (PRO2), Kortikosteroidfreie klinische Remission (PRO2), Darmsymptome (IBDQ), Fatigue (FACIT Fatigue) und Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. Für den Endpunkt Systemische Symptome (IBDQ) zeigt sich insgesamt ebenfalls kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Hier liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal CDAI-Gesamtscore (< 300/≥ 300) zu Studienbeginn vor. Für Patientinnen und Patienten mit CDAI-Gesamtscore < 300 zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Mirikizumab gegenüber Ustekinumab. Für die Endpunkte Extraintestinale Manifestationen, Fisteln und Aktivitätsbeeinträchtigung (WPAI-CD Item 6) liegen keine geeigneten Daten vor.
  • In der Kategorie Gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich für die Endpunkte IBDQ-Gesamtscore, SF-36 körperlicher Summenscore (PCS) und SF-36 psychischer Summenscore (MCS) keine statistisch signifikanten Unterschiede.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen zeigen sich in den Gesamtraten der SUE und Abbruch wegen UE jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. Im Detail zeigt sich für das spezifische UE „Infektionen“ ein statistisch signifikanter Vorteil von Mirikizumab. In der Gesamtschau der Ergebnisse in der Kategorie Nebenwirkungen wird kein Zusatznutzen von Mirikizumab im Vergleich zu Ustekinumab abgeleitet.
  • In Subgruppenanalysen zum Merkmal geografische Region zeigen sich zahlreiche signifikante Effektmodifikationen, welche fast alle zentralen Endpunkte betreffen. Dabei zeigen sich statistisch signifikante Vorteile ausschließlich in der Region „andere“, die zu etwa 80 % Patientinnen und Patienten in Asien umfasst. Für die Regionen Europa und Nordamerika sind die Effekte hingegen nicht statistisch signifikant. Sehr ähnlich wie beim Merkmal geografische Region verhält es sich mit dem Merkmal Abstammung / ethnische Zugehörigkeit.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zeigt sich somit in einem Morbiditätsendpunkt (Remission des imperativen Stuhldrangs) ein statistisch signifikanter Vorteil von Mirikizumab gegenüber Ustekinumab. Durch die endpunktübergreifend beobachtete Effektmodifikation zum Merkmal geografische Region ist jedoch fraglich, ob die Ergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar sind. Daher wird in der Gesamtabwägung kein Zusatznutzen von Mirikizumab gegenüber Ustekinumab bei Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die auf ein Biologikum (TNF-α-Antagonist oder Integrin-Inhibitor oder Interleukin-Inhibitor) unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit zeigen, festgestellt.