Maralixibat (2) – Livmarli®

• Klinische Studien
  • Die Studie MARCH-PFIC ist eine multinationale, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie, in der Maralixibat gegenüber Placebo bei Patientinnen und Patienten mit PFIC ab einem Alter von 12 Monaten bis < 18 Jahren untersucht wurde.
  • Die Studie RISE ist eine offene, multizentrische nicht-kontrollierte Phase-II-Studie, in der Maralixibat bei Säuglingen < 12 Monate mit cholestatischen Lebererkrankungen (PFIC oder Alagille-Syndrom) untersucht wird.

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab einem Alter von 3 Monaten mit progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt
• Mortalität
  • Im Rahmen der Studie traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Pruritus mittels Patiententagebuch (ItchRO)
  • Für den ItchRO(Obs) war die Rücklaufquote zu gering, sodass im Rahmen der Nutzenbewertung ausschließlich die Ergebnisse des ItchRO(Obs) berücksichtigt werden können.
  • Auf Basis dieser Operationalisierung zeigt sich für den Endpunkt Pruritus ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Maralixibat gegenüber Placebo.
• Morbidität - Körperliche Entwicklung
  • In der Gesamtpopulation der Studie MARCH-PFIC zeigen die Analysen zu Woche 18–26 im Vergleich zu Baseline sowohl für die Körpergröße als auch für das Körpergewicht jeweils einen statistisch signifikanten Vorteil von Maralixibat gegenüber Placebo.
  • Die Veränderung des Körpergewichts ist in der Studie MARCH-PFIC ausgeprägter und wird durch den G-BA als klinisch relevante Verbesserung eingeschätzt.
  • Der Effekt auf die Körpergröße ist weniger stark ausgebildet wie beim Körpergewicht, so dass der Zeitraum für eine vergleichende Beurteilung von Woche 18 bis 26 gegenüber Baseline zu kurz ist, um die klinische Relevanz der Veränderungen der Körpergröße abschließend zu beurteilen.
• Morbidität - Reduktion der Serumgallensäurenkonzentration
  • Für die Veränderung des sBA-Spiegels zwischen Baseline und dem Durchschnitt der Wochen 18 - 26 zeigt sich ein statistisch relevanter Vorteil der Behandlung mit Maralixibat im Vergleich zu Placebo.
  • Der Endpunkt Reduktion der Serumgallensäurenkonzentration wird daher in der Nutzenbewertung nicht berücksichtigt.
• Morbidität - Fatigue
  • Für den Endpunkt Fatigue zeigt sich anhand der Veränderung des PedsQL-Fatigue (elternberichtet) zu Woche 18–26 gegenüber Baseline ein statistisch signifikanter Vorteil von Maralixibat gegenüber Placebo.
  • Das Konfidenzintervall des Hedges’g liegt zudem vollständig über dem Schwellenwert von 0,2.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)
  • Auf Basis der elternberichteten Version des PedsQL zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen
  • Bei den Ergebnissen zur Sicherheit in der Gesamtpopulation der Studie MARCH-PFIC zeigen sich weder bei den SUE und schweren UE noch bei den Therapieabbrüchen aufgrund von UE statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Im Detail zeigt sich für das Ereignis Diarrhö (UE von besonderem Interesse) ein statistisch signifikanter Nachteil von Maralixibat gegenüber Placebo.
• Gesamtbewertung
  • In der Kategorie Morbidität zeigt sich für den Endpunkt Pruritus, erhoben mittels ItchRO(Obs), und für den Endpunkt Fatigue, erhoben mittels PedsQL-Fatigue, jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Maralixibat gegenüber Placebo.
  • Des Weiteren zeigt sich für den Endpunkt körperliche Entwicklung sowohl bei der Körpergröße (z-Score) als auch beim Körpergewicht (z-Score) jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil von Maralixibat gegenüber Placebo.
  • Der Unterschied beim Körpergewicht wird als klinisch relevant eingeschätzt.
  • Für die Kategorie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, erhoben mittels PedsQL, sowie für die Kategorie der Nebenwirkungen zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Den positiven Effekten in den Endpunkten Pruritus, Fatigue und körperliche Entwicklung (Körpergewicht) stehen somit keine negativen Effekte entgegen.
  • Auf Grund der zu hohen Dosierung von Maralixibat bei Kindern unter 5 Jahren im Rahmen der Studie MARCH-PFIC ist die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext in Frage zu stellen.
  • Die gezeigten Vorteile in der Endpunktkategorie Morbidität können daher in ihrem Ausmaß insgesamt nicht quantifiziert werden.
  • Darüber hinaus liegen für die ebenfalls von der Zulassung umfassten Patientenpopulation der Säuglinge von 3 bis < 12 Monaten keine vergleichenden Daten vor.
  • In der Gesamtbewertung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten stuft der G-BA daher das Ausmaß des Zusatznutzens von Maralixibat zur Behandlung der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 3 Monaten, auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 8 i.V.m. § 5 Absatz 7 Satz 1 Nummer 1 bis 4 AM-NutzenV als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.