Maralixibat (1) – Livmarli®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie ICONIC handelt es sich um eine offene Langzeitstudie mit einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Absetzphase (RW-Phase) zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Maralixibat bei Kindern im Alter von 12 Monaten bis einschließlich 18 Jahren mit ALGS.
  • Bei der Studie MRX-801 handelt es sich um ist eine offene unkontrollierte Phase-II-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von Maralixibat bei der Behandlung von Säuglingen (< 12 Monate) mit cholestatischen Lebererkrankungen (PFIC oder ALGS).
  • Bei der Studie GALA-MRX-ALGS handelt es sich um eine Untersuchung zur Langzeitbehandlung mit Maralixibat bei Patientinnen und Patienten mit ALGS im Vergleich zu einer externen Kontrollkohorte aus der GALA-Studie.

Kinder, Jugendliche und Erwachsene ab einem Alter von 2 Monaten mit cholestatischem Pruritus bei Alagille-Syndrom

• Für Kinder, Jugendliche und Erwachsene ab einem Alter von 2 Monaten mit cholestatischem Pruritus bei Alagille-Syndrom liegt ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen vor, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• In der Gesamtschau wird aufgrund des vorliegenden Studiendesigns ein Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen für Maralixibat festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität
  • Todesfälle wurden in Studien ICONIC und MRX-801 im Rahmen der Sicherheitserhebung erfasst. Es traten in beiden Studien keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Pruritus mittels Patiententagebuch (ItchRO)
  • Die Erhebung des Endpunktes Pruritus erfolgte in den Studien ICONIC und MRX-801 über das elektronische Patiententagebuch Itch Reported Outcome (ItchRO), welches morgens und abends ausgefüllt wurde, um mittels einer 5-Punkte-Likert-Skala den Schweregrad des Juckreizes während der Nacht bis zum Aufwachen bzw. während des Tages aufzuzeichnen.
  • Waren die Mittelwerte der wöchentlichen Durchschnitte der Erhebung am Morgen (nächtlicher Pruritus) zu Baseline zwischen der Maralixibat- und der Placebo-Gruppe noch balanciert, zeigte sich bei der Erhebung zu Woche 18, Zeitpunkt der Randomisierung und Beginn der RW-Phase, ein etwas niedrigerer Wert im Placebo-Arm. Zu Woche 22 stieg der Wert dann im Placebo-Arm wieder fast auf den Ausgangswert zu Baseline an, während er in der Maralixibat-Gruppe auf dem niedrigen Niveau verblieb. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant.
  • Es liegen sowohl Auswertungen zum Anteil der Personen, die einen wöchentlichen Durchschnittswert von ≤ 1 Punkt (Erhebung am Morgen, patienten- und betreuerberichtet) zu Woche 22 erreichten, als auch Auswertungen zum Anteil an Tagen mit einem Wert ≤ 1 Punkt (Erhebung am Morgen, patienten- und betreuerberichtet) vor. Bei Letzterem zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Maralixibat.
  • In den kontinuierlichen Auswertungen der unkontrollierten Daten über den gesamten Studienverlauf ist kein erneuter Anstieg des Pruritus bis Woche 48 zu verzeichnen.
  • Es verbleiben dennoch Unklarheiten hinsichtlich der Validierung des Erhebungsinstruments sowie keine Angaben zu fehlenden Werten.
  • Hinsichtlich des natürlichen Krankheitsverlaufs ist festzustellen, dass die betroffenen Patientinnen und Patienten unter schwerstem Pruritus leiden, der in der Regel nicht gut behandelbar ist.
  • Zusammengenommen zeigt sich vorliegend durch die Gabe von Maralixibat eine relevante Reduktion des Pruritus in der RW-Phase im Vergleich zu Placebo, die in ihrem Ausmaß jedoch nicht quantifizierbar ist.
• Lebensqualität - Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)
  • Der PedsQL 4.0 erfasst die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen. Er besteht aus vier multidimensionalen Skalen (Physische Funktion, Emotionale Funktion, Soziale Funktion und Schulische Funktion) mit insgesamt 23 Items und drei Summenwerten: Gesamtscore, Summenwert der physischen Gesundheit, Summenwert der psychosozialen Gesundheit.
  • Der PedsQL wurde anhand von Mittelwertdifferenzen im Vergleich zu Baseline bzw. zu Woche 18 für die RW-Phase ausgewertet. Es zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen; weder in der Eltern- noch in der Kinderversion.
• Nebenwirkungen
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt Auswertungen aller UE in den unterschiedlichen Studienphasen vor. Laut SAP wurden nur die jeweils neu auftretenden oder sich verschlimmernden UE in einer Studienphase erfasst. Daraus folgt, dass die UE-Ergebnisse der RW-Phase nicht aussagekräftig sind, da sie UE, die sich bereits in den 18 vorangegangenen Behandlungswochen ereigneten, nicht enthalten.
  • Es bleibt unklar, ob auf Basis der Bestimmungen im Protokoll ausreichend zwischen Symptomen der Grunderkrankung und Nebenwirkungen unterschieden werden konnte. Unter Berücksichtigung der vorliegenden Sicherheitsdaten in der RW-Phase ist jedoch anzunehmen, dass auch Symptomatik als UE gewertet wurde.
  • Vor dem Hintergrund der Limitationen des vorgelegten Studiendesigns, des geringen Stichprobenumfangs und der Einschränkungen bei der Erhebung und Auswertung der Sicherheitsdaten hinsichtlich der Erfassung von Krankheitssymptomatik ist eine abschließende Beurteilung der Sicherheit von Maralixibat bei Kindern und Jugendlichen mit ALGS nicht möglich.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Maralixibat zur Behandlung des cholestatischen Pruritus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Alter von 2 Monaten mit Alagille-Syndrom (ALGS) liegen Ergebnisse aus der unkontrollierten Studie ICONIC zur Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen vor.
  • In der Endpunktkategorie der Morbidität wird der Endpunkt Pruritus der Studie ICONIC für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen. Für den Endpunkt Pruritus zeigt sich in der RW-Phase ein statistisch signifikanter Vorteil von Maralixibat gegenüber Placebo in der Operationalisierung „Anteil an Tagen mit einem Wert ≤ 1 Punkt“ sowohl im betreuerberichteten als auch im patientenberichteten ItchRO.
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie ICONIC mit einem für die pädiatrische Patientenpopulation geeigneten Messinstrument erhoben. Es zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede während der RW-Phase. Aufgrund des Studiendesigns lässt sich keine abschließende Beurteilung vornehmen.
  • Hinsichtlich der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen sind unter der Behandlung mit Maralixibat zum Teil schwere (CTCAE-Grad 3 oder 4) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen aufgetreten. Eine abschließende Beurteilung der Sicherheit von Maralixibat bei Kindern und Jugendlichen mit ALGS ist vor dem Hintergrund des vorgelegten Studiendesigns nicht möglich.
  • In der Gesamtschau zeigt sich durch die Gabe von Maralixibat eine relevante Reduktion des Pruritus, die in ihrem Ausmaß jedoch nicht quantifizierbar ist.