Macitentan (1) – Opsumit®

• Klinische Studien
  • Der Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Macitentan wird die Studie SERAPHIN zugrunde gelegt.
  • Bei dieser Studie handelt es sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, ereignisgetriebene Phase-III-Studie.
  • Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) wurden im 1:1:1-Verhältnis auf zwei Interventionsgruppen (Macitentan 3 mg und Macitentan 10 mg) und eine Kontrollgruppe mit Placebo randomisiert.

Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten

• Mortalität
  • Die Analyse der Endpunkte „Tod jeglicher Ursache bis Behandlungsende (EOT)“, „Tod jeglicher Ursache bis Studienende (EOS)“ und „Tod wegen PAH bis EOS“ zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Behandlungsgruppe mit Macitentan gegenüber Placebo.
• Morbidität - Erreichen des ersten Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses
  • Im Beobachtungszeitraum (EOT plus 7 Tage) trat bei 76 Patienten (31,4 %) des Macitentan-Arms und bei 116 Patienten (46,4 %) des Placebo-Arms ein Morbiditäts- oder Mortalitätsereignis auf.
  • Macitentan führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Erreichens des ersten Mortalitäts-/Morbiditätsendpunkts (HR: 0,55; 97,5 % KI: [0,39; 0,76]; p < 0,0001) gegenüber Placebo.
  • Die Post-hoc-Analyse der Anzahl der Ereignisse im Untersuchungszeitraum ergab ebenfalls statistische Signifikanz (RR: 0,68; 95 % KI: [0,53; 0,86]; p = 0,0009).
  • Bei dem Endpunkt „Erreichen des ersten Morbiditäts- oder Mortalitätsereignis“ handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über die sekundären Endpunkte „Tod jeglicher Ursache bis EOT“, „Tod jeglicher Ursache bis EOS“ und „Tod wegen PAH bis EOS“ als eigenständige Endpunkte erhoben.
  • Zum Zeitpunkt der Bewertung liegen keine Validierungsstudien für den kombinierten Endpunkt vor.
  • Die Patientenrelevanz lässt sich aufgrund der Zusammensetzung aus unterschiedlichen Endpunktkategorien mit unterschiedlicher Schwere nicht eindeutig ableiten.
  • Das am häufigsten auftretende Ereignis innerhalb des kombinierten primären Endpunktes war die „Andere Verschlechterung der PAH“, die bei 59 Patienten im Macitentan-Arm (24,4 %) und 93 Patienten im Placebo-Arm auftrat (37,2 %).
  • Der Wert ist statistisch signifikant (RR: 0,66; 95 % KI: [0,49; 0,87]; p = 0,0025) und entspricht einer absoluten Reduktion der „Anderen Verschlechterung der PAH“ um ca. 13 %.
  • Die Patientenrelevanz des Endpunktes „Andere Verschlechterung der PAH“ ist nicht ausreichend belegt, da er aus subjektiven bzw. in der Patientenrelevanz nicht belegten und nicht nachvollziehbaren Komponenten besteht (z. B. Verschlechterung der PAH-Symptome, Notwendigkeit eines neuen PAH-Medikaments).
  • In dem Schweregrad und in der Bedeutung unterscheidet sich der Endpunkt „Andere Verschlechterung der PAH“ für den Patienten erheblich von den anderen Endpunktkomponenten des kombinierten Endpunktes.
  • Für dieses zusammengesetzte Ereignis legt der pharmazeutische Unternehmer keine isolierte Auswertung der einzelnen Komponenten vor.
  • Zusammengenommen lassen die Ergebnisse zum primären Endpunkt eine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens nicht zu.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - SF-36
  • Die Veränderung der Lebensqualität vom Basiswert bis Monat 6 wurde mit dem nicht krankheitsspezifischen Medical-Outcome-Study-36-Item-Short-Form-Gesundheitsfragebogen Version 2 (SF-36) gemessen.
  • Der Behandlungseffekt ist in allen Dimensionen mit Ausnahme der Dimension „Allgemeine Gesundheitswahrnehmung“ statistisch signifikant.
  • Die Verbesserung der psychischen und der körperlichen Summenskala im Vergleich zu Placebo beträgt 3,4 (MCS) bzw. 3,0 (PCS) und ist jeweils ebenfalls statistisch signifikant.
  • Aufgrund der Größe des Effekts kann nicht von einem klinisch relevanten Unterschied ausgegangen werden.
  • Das 95 % Konfidenzintervall für diese Skalen liegt nicht vollständig oberhalb der Irrelevanzschwelle von 0,2 (Hedges’ g).
  • Eine individuelle Responderanalyse liegt nicht vor.
  • Zusammengenommen lassen die Ergebnisse zur Lebensqualität eine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens nicht zu.
• Nebenwirkungen
  • In der SERAPHIN-Studie wurden unerwünschte Ereignisse (UE) bis EOT + 28 Tage erhoben.
  • Die Häufigkeit der Patienten mit mindestens einem UE beträgt im Macitentan-Arm 94,6 % und 96,4 % im Placebo-Arm.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) traten im Macitentan-Arm bei 45 % der Patienten gegenüber 55 % im Placebo-Arm auf.
  • Dieser Wert ist statistisch signifikant (RR: 0,82; 95 % KI: [0,68; 0,99]; p = 0,0303) und entspricht einer absoluten Reduktion der SUE von ca. 10 % im Macitentan-Arm.
  • Schwere UE traten bei 34,7 % im Macitentan-Arm gegenüber 45 % im Placebo-Arm.
  • Dieser Wert ist ebenfalls statistisch signifikant (RR: 0,77; 95 % KI: [0,61; 0,99]; p = 0,0215) und entspricht einer absoluten Reduktion der schweren UE von ca. 10 % im Macitentan-Arm.
  • Die Verschlechterung der PAH und das Rechtsherzversagen waren die häufigsten schwerwiegenden und schweren UE und traten weniger häufig bei den Patienten im Macitentan-Arm auf.
  • Die Verschlechterung der PAH und die Rechtsherzinsuffizienz werden allerdings bereits als Morbiditätskomponenten des primären Endpunkts berücksichtigt.
  • Die in der Studie auftretenden Therapieabbrüche aufgrund UE traten in den Behandlungsarmen vergleichbar häufig auf – Macitentan: 10,7 %, Placebo: 12,4 % – ohne statistisch signifikanten Unterschied.
  • Hauptgrund für den vorzeitigen Abbruch waren UE, die in Beziehung zur zugrunde liegenden Erkrankung standen, vorwiegend die Verschlechterung der PAH oder Rechtsherzversagen.
  • Hinsichtlich der betrachteten UE von besonderem Interesse zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied für die UE „Verringerung des Hämoglobins“ zuungunsten von Macitentan, 15,7 % vs. 4,8 % (RR: 3,26; 95 % KI: [1,74; 7,62]; p ˂ 0,0001).
  • Unter Behandlung mit Macitentan trat bei 8,7 % der Patienten mindestens ein UE im Zusammenhang mit Leberstörungen oder abnormer Leberfunktion, demgegenüber lag der Anteil im Placebo-Arm bei 14,5 %.
  • Dieser Unterschied ist statistisch signifikant und zeigt ein Vorteil für die Behandlung mit Macitentan (RR: 0,60; 95 % KI: [0,32; 1,00]; p = 0,0493).
  • Die vorliegenden Ergebnisse hinsichtlich der Nebenwirkungen sind in ihrer Aussagekraft eingeschränkt bewertbar, insbesondere wegen der Doppelerfassung von Ereignissen sowohl bei Morbiditätsendpunkten als auch bei Sicherheitsendpunkten; sie stützen aber insgesamt die Einstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens als gering.