Ixazomib (1) – Ninlaro®

• Klinische Studien
  • Die Studie C16010 ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie, in der Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason gegenüber Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason verglichen wurde.

erwachsene Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben

• Für erwachsene Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben, liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Ein Zusatznutzen liegt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 10 1. Halbs. SGB V vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität
  • Für das Gesamtüberleben sind drei Interimsanalysen und eine finale Analyse geplant.
  • Es liegen die Ergebnisse der ersten beiden Interimsanalysen zum Gesamtüberleben vor, in denen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen beiden Behandlungsarmen gezeigt werden konnte (Datenschnitt 30.10.2014: Hazard Ratio (HR) = 0,90; 95%-Konfidenzintervall (KI) [0,62; 1,32]; p = 0,59; Datenschnitt 15.07.2015: HR = 0,87; 95 %-KI) [0,64; 1,18]; p = 0,36).
  • Das mediane Gesamtüberleben wurde zu beiden Interimsanalysen nicht erreicht.
  • Reifere und damit aussagekräftigere Daten werden mit der geplanten 3. Interimsanalyse (66% Datenreife) bzw. finalen Analyse zum Gesamtüberleben zur Verfügung stehen (erwartet zum 4. Quartal 2017 bzw. 1. Quartal 2020).
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Für den Endpunkt Progressionsfreies Überleben (PFS) war eine Interimsanalyse (nach 262 Ereignissen) und eine finale Analyse (nach 365 Ereignissen) geplant.
  • Zum Zeitpunkt der ersten Interimsanalyse (Datenschnitt vom 30.10.2014) zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Ixazomib gegenüber dem Vergleichsarm (HR: 0,74; 95%-KI [0,59; 0,94]; p = 0,012), wobei das mediane PFS unter Ixazomib im Vergleich zum Kontrollarm um 5,9 Monate verlängert war (medianes PFS 20,6 Monate vs. 14,7 Monate im Interventions- vs. Kontrollarm).
  • In der zweiten Interimsanalyse (Datenschnitt vom 12.07.2015) fiel der Effekt von Ixazomib auf das PFS zwischen beiden Studienarmen mit 4,1 Monaten zugunsten von Ixazomib geringer aus und war nicht mehr statistisch signifikant (HR: 0,82; 95%-KI [0,67; 1,00] p = 0,054; medianes PFS 20,0 Monate vs. 15,9 Monate im Interventions- vs. Kontrollarm).
  • Das PFS war definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Zeitpunkt der ersten dokumentierten Krankheitsprogression (Definition gemäß der International Myeloma Working Group, IMWG) oder dem Tod des Patienten ungeachtet der Todesursache – je nachdem welches Ereignis früher eintrat.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels ausgewählter Skalen der Instrumente EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-MY20 alle vier Wochen bis zum Eintritt eines Krankheitsprogresses erhoben.
  • Ein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen wurde für beide Skalen zu keinem Erhebungszeitpunkt erreicht.
  • Aufgrund der geringen Rücklaufquote bezogen auf die erwartbaren Rückläufe, die nicht aufgrund von Sterberaten oder andere nachvollziehbare Gründe erklärbar ist, sind die Ergebnisse dieses Endpunktes nicht verwertbar.
  • Der pharmazeutische Unternehmer reichte im Stellungnahmeverfahren Responderanalysen für die gepoolte Studienpopulation (ITT und CCS) zu beiden Fragebögen mit einer MID von ≥ 10 Punkten nach, in denen sich zum Behandlungsende eine signifikante Verbesserung durch Ixazomib in der Subskala „Zukunftsperspektive“ des EORTC QLQ-MY20 ergab.
  • Aufgrund der geringen Rücklaufquote bezogen auf die erwartbaren Rückläufe zum Zeitpunkt Ende der Behandlung sind diese Auswertungen jedoch nicht verwertbar.
• Nebenwirkungen
  • Die Analysen zur Sicherheit erfolgten für unerwünschte Ereignisse (UE) ab Verabreichung der ersten Studienmedikation bis 30 Tage nach Gabe der letzten Studienmedikation auf Basis der Sicherheitspopulation, d.h. für Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben.
  • In beiden Armen trat bei fast jedem Studienteilnehmer mindestens ein unerwünschtes Ereignis auf.
  • Die Ereignisraten bei schwerwiegenden UE, schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbrüchen aufgrund von UE waren in beiden Studienarmen vergleichbar und ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen beiden Behandlungsarmen wurde nicht beobachtet.
  • Aus den Auswertungen zu allen unerwünschten Ereignissen im Dossier sowie den vom pharmazeutischen Unternehmer im Stellungnahmeverfahren nachgereichten Dokumenten geht nicht hervor, inwieweit in die Analyse auch Ereignisse eingehen, die mit einer Progression der Grunderkrankung assoziiert sind.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason für Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben, liegen Ergebnisse zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Nebenwirkungen aus der zulassungsbegründenden Phase-III-RCT C16010 gegenüber Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason vor.
  • Für die patientenrelevanten Endpunkte in den Kategorien Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität (BPI-SF und EQ-5D) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (EORTC-QLQ-C30 und EORTC-QLQ-MY20) zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen beiden Behandlungsarmen auf.
  • Auch die Nebenwirkungen waren zwischen beiden Studienarmen vergleichbar und wiesen keine statistisch signifikanten Unterschiede auf – mit Ausnahme der Erkrankungen der Haut und Unterhaut sowie der Erkrankungen des Auges, die einen statistisch signifikanten Effekt zuungunsten von Ixazomib zeigten.
  • Die vorliegende Nutzenbewertung basiert auf den bis dato vorliegenden zwei Interimsanalysen zum Gesamtüberleben mit noch unreifen Daten (Datenreife 22 % und 35 %). Eine abschließende Bewertung des Endpunktes Gesamtüberleben ist erst zum Zeitpunkt der finalen Analyse möglich.
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ixazomib auf der Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.