Insulin icodec (2) – Awiqli®

• Klinische Studien
  • Die randomisierte, offene, multizentrische Studie ONWARDS 6 untersuchte die Gabe von Insulin icodec gegenüber Insulin degludec, jeweils in Kombination mit Insulin aspart bei 582 Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1.

Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 1

• Mortalität
  • In der Studie ONWARDS 6 trat ein Todesfall im Interventions-Arm auf.
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich in der Studie ONWARDS 6 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität
  • Für die Veränderung des HbA1c-Werts im Vergleich zu Baseline ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Insulin icodec gegenüber Insulin degludec (jeweils in Kombination mit Insulin aspart). Dieser Effekt wird jedoch nicht als relevant eingeschätzt, da das 95 %-Konfidenzintervall des Effekts mit der unteren Grenze von 0,02 % nahe am Nulleffekt liegt.
  • Für die Beurteilung der Nichtunterlegenheit von Insulin icodec gegenüber Insulin degludec wurde seitens der europäischen Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) eine Schwelle von 0,3 Prozentpunkten für den HbA1c-Wert herangezogen. Die Nichtunterlegenheit konnte zu Woche 26 für Insulin icodec nachgewiesen werden; zu Woche 52 wurde diese nicht nachgewiesen.
  • Für die Endpunkte akutes Koronarsyndrom, zerebrovaskuläre Ereignisse und Herzversagen zeigt sich in der Studie ONWARDS 6 jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für die Endpunkte diabetische Retinopathien sowie Nierenerkrankung im Endstadium liegen jeweils keine Auswertungen zu einer geeigneten Operationalisierung vor.
• Lebensqualität
  • In der Studie ONWARDS 6 wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Bei den Endpunkten SUE und Abbruch wegen UE ergeben sich in der Studie ONWARDS 6 keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für die Endpunkte nicht schwere symptomatische, bestätigte Hypoglykämien (PG < 54 mg/dl bzw. PG < 70 mg/dl) legte der pharmazeutische Unternehmer post hoc Auswertungen im Dossier bzw. in der Stellungnahme vor. Nach Angabe des pharmazeutischen Unternehmers wurden die Symptome während der Studie jedoch möglicherweise nicht vollständig von allen Studienteilnehmenden bzw. Prüfärztinnen und Prüfärzten erfasst, obwohl dies gemäß CRF vorgesehen war. Da für die Nutzenbewertung allerdings ausschließlich symptomatische Hypoglykämien herangezogen werden, und vorliegend aber keine systematische Erfassung der Symptomatik erfolgte, liegen damit insgesamt keine geeigneten Daten für nicht schwere symptomatische, bestätigte Hypoglykämien vor.
  • Für den Endpunkt schwere Hypoglykämien liegen post hoc Analysen vor. Schwere Hypoglykämien waren dabei wie folgt operationalisiert: Sie erforderten die Hilfestellung medizinischen Fachpersonals zur Behandlung mit Glukagon oder Glukose i. v.; waren lebensbedrohlich; führten zu einem Krankenhausaufenthalt oder waren durch schwere neuroglykopenische Symptome gekennzeichnet. In der Studie ONWARDS 6 zeigen sich für den Endpunkt schwere Hypoglykämien keine statistischen signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Hinsichtlich des Endpunktes schwerwiegende Hypoglykämien (PT Hypoglykämie) zeigt sich in der Studie ONWARDS 6 ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Insulin icodec gegenüber Insulin degludec (jeweils in Kombination mit Insulin aspart).
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt im Dossier außerdem eine post hoc Auswertung zu Hypoglykämien vor, die eine Sammlung von PTs auf Basis von SUEs beinhaltet. Diese Auswertung wird für die Nutzenbewertung nicht herangezogen, da durch die post hoc Auswahl der PTs nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Zusammenstellung ergebnisgesteuert erfolgte.
  • Für den Endpunkt diabetische Ketoacidosen zeigt sich in der Studie ONWARDS 6 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich in der Studie kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Hinsichtlich der Morbidität ergibt sich für die Veränderung des HbA1c-Werts im Vergleich zu Baseline ein statistisch signifikanter Nachteil unter Insulin icodec gegenüber Insulin degludec (jeweils in Kombination mit Insulin aspart); jedoch ist vorliegend nicht hinreichend sicher von einem relevanten Effekt auszugehen. Für die übrigen Endpunkte der Kategorie Morbidität zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede (akutes Koronarsyndrom, zerebrovaskuläre Ereignisse und Herzversagen) bzw. liegen keine Auswertungen zu einer geeigneten Operationalisierung vor (diabetische Retinopathien, Nierenerkrankung im Endstadium).
  • Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie ONWARDS 6 nicht erhoben.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigen sich in den Gesamtraten der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUE) sowie den Therapieabbrüchen aufgrund von UE keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. Im Detail ergibt sich jedoch ein negativer Effekt für das spezifische UE schwerwiegende Hypoglykämien; der Anteil an Patientinnen und Patienten mit schwerwiegenden Hypoglykämien liegt dabei im niedrig einstelligen Prozentbereich. Hinsichtlich der nicht schweren symptomatischen, bestätigten Hypoglykämien (Blutzuckergrenzwert von ≤ 54 mg/dl bzw. ≤ 70 mg/dl) liegen keine Auswertungen zu einer geeigneten Operationalisierung vor. Bei den schweren Hypoglykämien zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Insgesamt wird auf Basis der Daten der Studie ONWARDS 6 in der Kategorie Nebenwirkungen ein Nachteil unter Insulin icodec gegenüber Insulin degludec festgestellt, da der negative Effekt im Endpunkt schwerwiegende Hypoglykämien, die potentiell tödlich verlaufen können, für Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 von besonderer Relevanz ist.
  • Insgesamt ergeben sich in den Endpunktkategorien Mortalität und Morbidität weder Vor- noch Nachteile für Insulin icodec im Vergleich zu Insulin degludec. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie ONWARDS 6 nicht erhoben. Bei den Nebenwirkungen zeigt sich jedoch ein Nachteil unter Insulin icodec im Detail für das spezifische UE schwerwiegende Hypoglykämien, die potentiell tödlich verlaufen können. In der Gesamtschau der Studienergebnisse erscheint die Ableitung eines geringeren Nutzens von Insulin icodec jedoch nicht gerechtfertigt. Zusammengenommen wird daher festgestellt, dass auf Basis der Ergebnisse der Studie ONWARDS 6 der Zusatznutzen von Insulin icodec gegenüber Insulin degludec, jeweils in Kombination mit Insulin aspart im Rahmen einer intensivierten Insulintherapie, nicht belegt ist.