Insulin glargin / Lixisenatid (1) – Suliqua®

• Klinische Studien
  • Der Nutzenbewertung liegt die dreiarmige Studie EFC12404 (LixiLan-O) zugrunde. In dieser offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie wurden 1170 Patienten im Verhältnis 2:2:1 einer Behandlung (jeweils in Kombination mit Metformin) mit der Fixkombination Insulin glargin/Lixisenatid (469 Patienten), Insulin glargin (467 Patienten) oder Lixisenatid (243 Patienten) zugeteilt.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt für die Nutzenbewertung die dreiarmige Studie EFC12626 (GetGoal-Duo 2) vor. Hierbei handelt es sich um eine offene, randomisierte, aktiv kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zum Nachweis der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit einer freien Kombination aus Insulin glargin und Lixisenatid im Vergleich zu einer Therapie mit Insulin glargin in Kombination mit kurz wirksamem Insulin glulisin.

a) Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die durch die Behandlung mit mindestens zwei blutzuckersenkenden Arzneimitteln (ausschließlich orale, inklusive Metformin) nicht ausreichend kontrolliert sind

• Für erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die durch die Behandlung mit mindestens zwei blutzuckersenkenden Arzneimitteln (ausschließlich orale, inklusive Metformin) nicht ausreichend kontrolliert sind, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Mortalität
  • Die Gesamtmortalität wurde in der Studie LixiLan-O nicht als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtmortalität basieren auf den Auswertungen zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen. Im Beobachtungszeitraum traten drei Todesfälle auf (Insulin glargin/Lixisenatid plus Metformin: 1 Todesfall; Kontrollarm: 2 Todesfälle). Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Kardiale und zerebrale Morbidität
  • Den Ergebnissen zu den Endpunkten kardiale und zerebrale Morbidität liegen Auswertungen zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen der MEDRA-SOC „Herzerkrankungen“ und „Erkrankungen des Nervensystems“ zugrunde. Hinsichtlich des Endpunktes kardiale Morbidität ereigneten sich 5 Ereignisse (Insulin glargin/Lixisenatid Metformin: 1 Todesfall; Kontrollarm: 4). Für den Endpunkt zerebrale Morbidität liegt 1 Ereignis im Insulin glargin/Lixisenatid plus Metformin-Arm vor. Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (VAS des EQ-5D, Domänen „tägliches Leben“ und „psychische Gesundheit“ des TRIM-D)
  • Der Gesundheitszustand der Patienten wurde sowohl mit der visuellen Analogskala (VAS) des Fragebogens EQ-5D als auch mit den Domänen „tägliches Leben“ und „psychische Gesundheit“ des TRIM-D erhoben.
  • Auf der VAS des EQ-5D schätzt der Patienten seinen Gesundheitszustand auf einer Skala von 0 (denkbar schlechtester Gesundheitszustand) bis 100 (denkbar bester Gesundheitszustand) ein. Auf der Grundlage der Auswertungen zu der mittleren Veränderung des Gesundheitszustandes zwischen dem Studienbeginn und dem Studienende zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • In der Studie LixiLan-O wurden keine relevanten Daten für eine Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben.
  • Der pharmazeutische Unternehmer zieht für Aussagen in der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität den Fragebogen IWQoL-Lite heran. Dieser ist jedoch nicht geeignet, die gesundheitsbezogene Lebensqualität in der vorliegenden Indikation abzubilden.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), Therapieabbruch wegen UE
  • Für die Endpunkte SUE und Therapieabbruch wegen UE zeigen sich, basierend auf den Gesamtraten, keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Nicht schwere symptomatische Hypoglykämien, schwere Hypoglykämien
  • Sowohl für die nicht schweren symptomatischen Hypoglykämien in der Operationalisierung eines Plasmaglukosewertes < 56 mg/dl sowie ≤ 70 mg/dl als auch für die schweren Hypoglykämien liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Nebenwirkungen - Nierenfunktionsstörungen
  • Für den Endpunkt liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Nebenwirkungen - Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
  • Zwischen den Behandlungsarmen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich des Endpunktes Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes (SOC) zu Ungunsten der Fixkombination Insulin glargin/Lixisenatid plus Metformin. Unter der Behandlung mit der Fixkombination ereigneten sich bei 23,4 % der Patienten UE des Gastrointestinaltraktes. Dem stehen 11,5 % im Kontrollarm gegenüber (Relatives Risiko 2,03; 95 %-KI [1,37; 3,02]; p < 0,001).
  • Die den Gastrointestinaltrakt betreffenden UE Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen (Preferred Terms) traten unter der Behandlung mit Insulin glargin/Lixisenatid plus Metformin statistisch signifikant häufiger als im Kontrollarm auf.
  • Gemäß der Fachinformation von Insulin glargin/Lixisenatid waren gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö) überwiegend leicht und von vorübergehender Dauer.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung der Fixkombination Insulin glargin/Lixisenatid in Kombination mit Metformin zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen, wenn Metformin in Kombination mit einem anderen oralen blutzuckersenkenden Arzneimittel den Blutzuckerspiegel nicht ausreichend reguliert, liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen auf Basis der Studie LixiLan-O vor.
  • In der Studie LixiLan-O wurde die Fixkombination Insulin glargin/Lixisenatid in Kombination mit Metformin u.a. mit Insulin glargin in Kombination mit Metformin verglichen.
  • Für die bewertungsrelevante Teilpopulation zeigen sich in den Endpunktkategorien Mortalität und Morbidität keine Vorteile für Insulin glargin/Lixisenatid in Kombination mit Metformin gegenüber Insulin glargin in Kombination mit Metformin.
  • Bei den Nebenwirkungen ergeben sich für die Gesamtraten der unerwünschten Ereignisse ebenfalls keine Nachteile von Insulin glargin/Lixisenatid gegenüber der Kontrolltherapie. Negative Effekte zeigen sich allerdings bei den spezifischen unerwünschten Ereignissen hinsichtlich des Auftretens von gastrointestinalen Nebenwirkungen.
  • Insgesamt ist die Aussagekraft der vorliegenden Ergebnisse in Bezug auf den deutschen Versorgungskontext mit großen Unsicherheiten behaftet. So wurden entgegen den Leitlinienempfehlungen die Zielwerte für die Nüchternplasmaglukose in der Studie LixiLan-O nicht patientenindividuell festgelegt.
  • In der Gesamtbetrachtung ist ein Zusatznutzen für die Fixkombination Insulin glargin/Lixisenatid in Kombination mit Metformin zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen, wenn Metformin in Kombination mit einem anderen oralen blutzuckersenkenden Arzneimittel den Blutzuckerspiegel nicht ausreichend reguliert, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.

b) Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die durch die Behandlung mit Insulin (mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel, hier Metformin) nicht ausreichend kontrolliert sind

• Für erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die durch die Behandlung mit Insulin (mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel, hier Metformin) nicht ausreichend kontrolliert sind, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurden keine Daten vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wären.