• Klinische Studien
  • Die Studie LP0041-1120 ist eine randomisierte, offene, multizentrische, zweiarmige Parallelgruppenstudie, in der eine topische Behandlung mit Ingenolmebutat gegenüber einer topischen Therapie mit Diclofenac-Hyaluronsäure untersucht wurde.

a) Erwachsene Patienten mit nicht-hyperkeratotischen, nicht-hypertrophen aktinischen Keratosen im Gesicht und/oder auf der Kopfhaut

• Für erwachsene Patienten mit nicht-hyperkeratotischen, nicht-hypertrophen aktinischen Keratosen im Gesicht und/oder auf der Kopfhaut liegt für Ingenolmebutat gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Diclofenac-Hyaluronsäure ein Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen vor.
• In der Gesamtschau werden die Effekte von Ingenolmebutat deshalb in der hier abgebildeten Population mit aktinischer Keratose im Gesicht und/oder auf der Kopfhaut unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar eingestuft.
• Die beschriebenen Unsicherheiten rechtfertigen in der Gesamtschau eine Einstufung der Aussagesicherheit auf einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
• Mortalität
  • In der vorgelegten Studie sind im Ingenolmebutat-Arm keine Todesfälle aufgetreten, während im Diclofenac-Hyaluronsäure-Arm 2 Ereignisse aufgetreten sind.
  • Es zeigt sich für den Endpunkt Gesamtmortalität kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Vollständige Rückbildung sichtbarer Läsionen
  • Die vollständige Rückbildung der sichtbaren Läsionen stellt einen patientenrelevanten Endpunkt dar.
  • Für den Endpunkt vollständige Rückbildung sichtbarer Läsionen zeigt sich zum Zeitpunkt 17 Wochen ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ingenolmebutat gegenüber der Vergleichsbehandlung mit Diclofenac-Hyaluronsäure: unter Ingenolmebutat zeigten 45,1% der Patienten zu Woche 17 eine vollständige Rückbildung, während unter Diclofenac-Hyaluronsäure dies bei 23,5% der Patienten eintrat [RR: 1,92; 95%-KI [1,48; 2,50]; p< 0,001].
  • Bezüglich der Interpretierbarkeit des Ergebnisses sind Limitationen zu berücksichtigen. So entwickelten 26 % der Patienten des Ingenolmebutat-Arms, welche zu Woche 8 läsionsfrei waren, innerhalb von 8 Wochen erneut Läsionen.
  • Dies zeigt, dass für einen Anteil der Patienten keine dauerhafte bzw. längerfristige Läsionsfreiheit erreicht wurde.
  • Für die Patienten unter Diclofenac-Hyaluronsäure-Therapie liegen weder zum Auftreten von Läsionen zwischen Woche 8 und Woche 17, noch zu Rezidiven nach Woche 17 Daten vor, da weder eine Visite zu Woche 8, noch eine Nachbeobachtung über das Studienende hinaus (a priori) geplant waren.
  • Auch bleibt insgesamt sowohl für die Patienten im Ingenolmebutat- als auch im Diclofenac-Hyaluronsäure-Arm unklar, bei wie vielen Patienten es nach Woche 17 zu weiteren Rezidiven oder Läsionen kam.
  • Die Nachhaltigkeit des Effektes kann daher nicht abschließend beurteilt werden.
  • Auch sollte bei der Interpretation berücksichtigt werden, dass der optimale therapeutische Effekt von Diclofenac-Hyaluronsäure gegebenenfalls erst nach 120 Tagen (d. h. mit Beendigung der Studie) eintritt.
• Morbidität - Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Die aktinische Keratose ist als Präkanzerose eine Erkrankung mit einem Risiko für die Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen.
  • Die Behandlung der aktinischen Keratose erfolgt insbesondere auch mit dem Ziel, langfristig das Auftreten von Plattenepithelzellkarzinomen zu verringern.
  • Die vorgelegte Studie adressiert diese relevante Fragestellung nicht.
  • Somit liegen für den patientenrelevanten Endpunkt „Plattenepithelkarzinom der Haut“ insgesamt keine verwertbaren Daten vor.
  • Die Daten aus der Studiendokumentation sind sowohl aufgrund fehlender Langzeitbeobachtungen über 17 Wochen hinaus, als auch aufgrund unzureichender Informationen über die Lokalisation der Plattenepithelkarzinome für die Nutzenbewertung nicht interpretierbar.
  • Die Erfassung der Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen aus der aktinischen Keratose ist relevant und wäre damit für die Beurteilung des Zusatznutzens von Ingenolmebutat gegenüber Diclofenac-Hyaluronsäure von besonderer Bedeutung gewesen.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie LP0041-1120 nicht erhoben.
• Nebenwirkungen - SUE, Abbruch wegen UE
  • Für den Endpunkt SUE zeigt sich zu Woche 17 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Ingenolmebutat im Vergleich zu Diclofenac-Hyaluronsäure.
  • Die Ergebnisse für den Endpunkt Therapieabbbruch wegen UE sind aufgrund der unterschiedlichen Applikationsdauern von Ingenolmebutat (3 Tage) gegenüber Diclofenac-Hyaluronsäure (90 Tage) nicht verwertbar.
• Gesamtbewertung
  • Für erwachsene Patienten mit nicht-hyperkeratotischen, nicht-hypertrophen aktinischen Keratosen auf der Kopfhaut und/oder im Gesicht liegen Auswertungen aus der randomisierten, offenen RCT LP0041-1120 vor.
  • Aus dieser Studie liegen Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen vor.
  • Zusammenfassend zeigen sich in der Endpunktkategorien Mortalität sowie Nebenwirkungen keine statistisch signifikanten Vor- oder Nachteile für Ingenolmebutat gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Diclofenac-Hyaluronsäure.
  • In der Kategorie der Morbidität fehlen Daten zum patientenrelevanten Auftreten von Plattenepithelkarzinomen.
  • Ungeachtet dessen zeigt sich im Endpunkt vollständige Rückbildung sichtbarer Läsionen zu Woche 17 ein statistisch signifikanter Vorteil von Ingenolmebutat gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Diclofenac-Hyaluronsäure.
  • Daten zur Lebensqualität wurden nicht erhoben.
  • Demnach ergeben sich für erwachsene Patienten mit nicht-hyperkeratotischen, nicht-hypertrophen aktinischen Keratosen im Gesicht und/oder auf der Kopfhaut in den Endpunktkategorie Morbidität für Ingenolmebutat gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Diclofenac-Hyaluronsäure im Rahmen der Studie ausschließlich positive Effekte im Endpunkt „vollständige Rückbildung sichtbarer Läsionen“.
  • Dem stehen keine negativen Ergebnisse aus anderen Kategorien gegenüber.
  • Aufgrund fehlender Langzeitbeobachtungen kann weder die Nachhaltigkeit des positiven Effekts, noch die potentiellen Auswirkungen der topischen Therapie auf die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen beurteilt werden.

b) Erwachsene Patienten mit nicht-hyperkeratotischen, nicht-hypertrophen aktinischen Keratosen an Stamm und/oder Extremitäten

• Für erwachsene Patienten mit nicht-hyperkeratotischen, nicht-hypertrophen aktinischen Keratosen an Stamm und/oder Extremitäten ist der Zusatznutzen für Ingenolmebutat gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Für die von der Zulassung umfasste Patientenpopulation erwachsener Patienten mit nicht-hyperkeratotischen, nicht-hypertrophen aktinischen Keratosen an Stamm und/oder Extrermitäten wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer topischen Therapie mit Ingenolmebutat gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.