Idebenon (2) – Raxone®

• Klinische Studien
  • Bei der RHODOS-Studie handelt es sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte Placebo-kontrollierte parallele Phase-II-Studie, in die insgesamt 85 Patientinnen und Patienten mit einer der drei primären Mutationen G11778A, G3460A oder T14484C im Alter von 14 bis 65 Jahren mit Leberscher Hereditärer Optikusneuropathie (LHON) im Verhältnis 2:1 eingeschlossen wurden. In der Studie wurde die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Idebenon gegenüber Placebo untersucht.
  • Die Studie LEROS ist eine prospektive, nicht kontrollierte Interventionsstudie, die ebenfalls als Zulassungsauflage der EMA durchgeführt wurde mit dem Ziel, Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Idebenon bei Menschen mit LHON zu erfassen.
  • Bei der PAROS-Studie handelt es sich um eine prospektive, registerbasierte, nicht kontrollierte Unbedenklichkeitsstudie, die als Zulassungsauflage der EMA durchgeführt wurde. Es sollten Daten zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Idebenon bei Menschen mit LHON erfasst werden.

Jugendliche und Erwachsene mit Sehstörungen aufgrund von Leberscher hereditärer Optikusneuropathie (LHON)

• In der Gesamtschau wird für Jugendliche und Erwachsene mit Sehstörungen aufgrund von LHON ein Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität
  • In der Studie RHODOS wurden keine Todesfälle beobachtet.
• Morbidität
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt verschiedene Operationalisierungen zum Morbiditätsendpunkt Sehschärfe vor. Aus diesen können für die vorliegende Nutzenbewertung die folgenden Operationalisierungen zur Sehschärfe berücksichtigt werden:
  • Beste Verbesserung der Sehschärfe nach 24 Wochen
  • Die „beste Verbesserung der Sehschärfe nach 24 Wochen“, primärer Endpunkt der Studie RHODOS, war definiert als die beste Verbesserung der Sehschärfe in jeweils einem Auge der Patienten, gemessen an der Veränderung in logMAR zwischen Studienbeginn und Woche 24.
  • Weder die vorgelegten kontinuierlichen Auswertungen, noch die Responderanalysen zur Schwelle von ≥ 10 ETDRS-Buchstaben (Verbesserung um mindestens 0,2 logMAR) zeigten einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Veränderung der besten Sehschärfe nach 24 Wochen
  • Die „Veränderung der besten Sehschärfe nach 24 Wochen“ war definiert als die Sehschärfe des besten Auges zu Woche 24 im Vergleich zur Sehschärfe des besten Auges zu Studienbeginn.
  • Weder die vorgelegten kontinuierlichen Auswertungen, noch die Responderanalysen zur Schwelle von ≥ 10 ETDRS-Buchstaben (Verbesserung um mindestens 0,2 logMAR) zeigten einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Veränderung der Sehschärfe im besten Auge (zu Studienbeginn) nach 24 Wochen
  • Die Veränderung der Sehschärfe des besten Auges nach 24 Wochen war definiert als die Veränderung desjenigen Auges, welches zu Studienbeginn die beste Sehschärfe aufwies, gemessen in Woche 24. Hinsichtlich des Endpunktes Veränderung der Sehschärfe des besten Auges nach 24 Wochen wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen festgestellt.
  • Zusätzlich liegen Responderanalysen für die kombinierte Auswertung als CRR 0,2 vor, operationalisiert als Verbesserung der Sehschärfe von off-chart zu on-chart (mindestens 1,6 logMAR) oder mit Verbesserung um mindestens 0,2 logMAR (innerhalb von on-chart). Diese zeigen zwar einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, jedoch bleibt unklar, ob dabei als Komponenten die Verbesserung um mindestens 0,2 logMAR in „Beste Verbesserung der Sehschärfe” oder in „Beste Sehschärfe” verwendet wurde.
  • Insgesamt ist es bezogen auf die Sehschärfeendpunkte fraglich, inwieweit die alleinige Erfassung der Sehschärfe (in einem Auge) im Anwendungsgebiet die Symptome der Erkrankung umfassend abbildet.
  • Farbkontrastempfindlichkeit
  • Bei diesem Endpunkt wurde die Farbkontrastempfindlichkeit für die Farben Rot-Grün (Protan) und Gelb-Blau (Tritan) erfasst. Die monozentrische Erhebung führt jedoch zu Einschränkungen in der Validität: Da Zentrum keinen Stratifizierungsfaktor der Randomisierung bildete, ist es unklar, inwiefern die Studienarme vollumfänglich vergleichbar waren. Die damit einhergehende Abweichung von der ITT-Population führt zu zusätzlichen Einschränkungen. Zudem erschwert die Auswertung der Augen im Gegensatz zu einer Auswertung von Patientinnen und Patienten die Ergebnisinterpretation und erlaubt nur eingeschränkt Aussagen zu patientenrelevanten Effekten. Der Anteil an Patientinnen und Patienten mit einer Verbesserung der Farbkontrastsensitivität bleibt unklar.
  • Es lagen insgesamt für die erneute Nutzenbewertung keine verwertbaren Daten zur Farbkontrastempfindlichkeit vor.
• Lebensqualität
  • Bezüglich der Lebensqualität lagen keine verwertbaren Daten vor.
• Nebenwirkungen
  • Hinsichtlich der Nebenwirkungen wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der Idebenon- und Placebo-behandelten Patientengruppe festgestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Idebenon zur Behandlung von Sehstörungen bei Jugendlichen und Erwachsenen mit LHON liegen auf Basis der RCT RHODOS Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Im Rahmen der Studie RHODOS sind keine Todesfälle aufgetreten.
  • In der Kategorie Morbidität wurde für die Endpunkte „Beste Verbesserung der Sehschärfe nach 24 Wochen“, „Veränderung der besten Sehschärfe nach 24 Wochen“ sowie „Veränderung der Sehschärfe im besten Auge (zu Studienbeginn) nach 24 Wochen“ jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen gezeigt.
  • Bezüglich der Lebensqualität lagen keine verwertbaren Daten vor.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Behandlungs- und Kontrollarm.
  • Die im Rahmen der erneuten Nutzenbewertung nach Fristablauf zur Bewertung von Langzeiteffekten zusätzlich eingereichten Daten aus den einarmigen Studien PAROS und LEROS liefern keine zusätzlichen Informationen für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens, die über die vergleichenden Daten der RHODOS-Studie hinausgehen. In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse lassen sich keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten. Eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens in eine der Kategorien ‚gering‘, ‚beträchtlich‘ oder ‚erheblich‘ ist auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich. Unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Idebenon zur Behandlung von Sehstörungen bei Jugendlichen und Erwachsenen mit LHON auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.