Glycerolphenylbutyrat (2) – Ravicti®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie HPN-100-009 handelt es sich um eine offene, multizentrische Studie der Phase IV ohne Kontrollarm, in der die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Glycerolphenylbutyrat bei Kindern im Alter von bis zu zwei Jahren untersucht wurde.

Säuglinge im Alter von 0 bis < 2 Monaten mit Harnstoffzyklusstörungen, die durch diätetische Eiweißrestriktion und/oder Aminosäurensubstitution allein nicht behandelt werden können

• Für Säuglinge im Alter von 0 bis < 2 Monaten mit Harnstoffzyklusstörungen, die durch diätetische Eiweißrestriktion und/oder Aminosäurensubstitution allein nicht behandelt werden können, liegt für Glycerolphenylbutyrat ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Aufgrund der methodischen Limitationen der Studie sowie der insgesamt eingeschränkten Evidenzgrundlage stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Glycerolphenylbutyrat auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung als nicht quantifizierbar ein.
• Damit ist eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens in eine der Kategorien ‚gering‘, ‚beträchtlich‘ oder ‚erheblich‘ auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich. Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine quantifizierbare Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für patientenrelevante Endpunkte zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.
• Mortalität
  • Es traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität
  • Eine erfolgreiche Umstellung auf Glycerolphenylbutyrat mit kontrolliertem Ammoniak basierte auf der Beantwortung einer entsprechenden Frage durch das Prüfpersonal.
  • Da die in die Studie eingeschlossenen Kinder zum Großteil (n = 10; 62,5 % der Sicherheitspopulation) bereits vor der Umstellung auf Glycerolphenylbutyrat stabil auf ein anderes Medikament eingestellt waren, wird eine erfolgreiche Umstellung nicht als direkt patientenrelevant angesehen.
  • Aufgrund der fehlenden eindeutigen Patientenrelevanz und der eingeschränkten Validität werden die Ergebnisse dieses Endpunkts nicht zur Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens herangezogen.
  • Hyperammonämische Krisen werden als patientenrelevant eingeschätzt. Es verbleiben jedoch die beim Endpunkt „Erfolgreiche Umstellung auf Glycerolphenylbutyrat mit kontrolliertem Ammoniak“ genannten Unsicherheiten bezüglich der Erfassung der Anzeichen und Symptome einer Hyperammonämie, sowie der Messung des Ammoniakspiegels.
  • Während der Studie erlitten insgesamt 5 Kinder mindestens eine hyperammonämische Krise. Alle hyperammonämische Krisen sind während der Sicherheitsextension aufgetreten. Die Rate an hyperammonämische Krisen je Kind und Tag beträgt 0,003.
• Lebensqualität
  • Es wurden keine Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Alle Kinder erlitten während der Studie mindestens ein unerwünschtes Ereignis (UE), wobei sechs Kinder (37,5 %) während der Studie mindestens ein UE des Schweregrades 3 und elf Kinder (68,8 %) während der Studie mindestens ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) erlitten.
  • Bezogen auf die Systemorganklasse traten die häufigsten UE des Schweregrades 3 in den Bereichen "Infektionen und parasitäre Erkrankungen" sowie "Stoffwechselund Ernährungsstörungen" auf. Mit Schweregrad 3 ist nur das UE "Hyperammonämie" bei mehr als einem Kind aufgetreten. Unerwünschte Ereignisse des Schweregrads 4 oder 5 sind nicht aufgetreten.
  • Bei einem Kind führten erhöhte Leberenzymwerte, die als UE des Schweregrads 1 gewertet wurden, zum Abbruch der Studienmedikation und auch zum Ausschluss aus der Studie.
  • Bezogen auf die Systemorganklasse traten die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUE) ebenfalls in den Bereichen "Infektionen und parasitäre Erkrankungen" sowie "Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen" auf. Das am häufigsten aufgetretene SUE bezogen auf Preferred Terms waren "Hyperammonämien". Kein anderes SUE ist bei mehr als einem Kind aufgetreten.
  • Laut EPAR entspricht das Sicherheitsprofil von Glycerolphenylbutyrat bei Kindern mit einem Alter < 2 Monate grundsätzlich dem bekannten Sicherheitsprofil von Glycerolphenylbutyrat bei älteren Patienten.
  • Auf Basis der vorliegenden Daten bleibt jedoch unklar, bei wie vielen Kindern welche UE vor Abschluss der ersten zwei Lebensmonate aufgetreten sind.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Glycerolphenylbutyrat für Säuglinge im Alter von 0 bis < 2 Monaten liegen in der Gesamtschau Ergebnisse zur Mortalität, der Morbidität sowie zu Nebenwirkungen aus der offenen Phase IV Studie HPN-100-009 ohne Kontrollarm und mit hohem Verzerrungspotenzial vor.
  • Unter der Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat trat während des Studienzeitraumes bei insgesamt 5 von 16 Kindern mindestens eine hyperammonämische Krise auf. Eine Einschätzung zum Ausmaß des Zusatznutzens hinsichtlich der Mortalität und Morbidität ist aufgrund eines fehlenden Vergleichs nicht möglich. Daten zur Lebensqualität liegen nicht vor. Eine Einschätzung zum Ausmaß des Zusatznutzens hinsichtlich der Nebenwirkungen ist aufgrund des fehlenden Vergleichs ebenfalls nicht möglich.