Glycerolphenylbutyrat (1) – Ravicti®

• Klinische Studien
  • Die pivotale Studie HPN-100-006 wurde im zweiarmigen Parallelgruppendesign zur Ermittlung der Wirksamkeit und Sicherheit von Glycerolphenylbutyrat im Vergleich zu Natriumphenylbutyrat bei Patienten ≥ 18 Jahre mit Harnstoffzyklusstörungen durchgeführt.
  • Des Weiteren wurden für die Nutzenbewertung die u.a. der Zulassung zugrundeliegenden einarmigen Studien HPN-100-005 (6- 17 Jahre, N=11), HPN-100-005SE (6- 17 Jahre, N=17), HPN-100-012 (29 Tage- 6 Jahre, N=15) und HPN-100-012SE (29 Tage- 6 Jahre, N=23) HPN-100-007 (6- 17 Jahre; ≥ 18 Jahre, N=60), HPN-100-009 (2 Monate- 2 Jahre, N=10), HPN-100-011 (29 Tage- 17 Jahre; ≥ 18 Jahre, N=88) vorgelegt, die größtenteils Patienten im Alter von 29 Tagen bis 18 Jahren einschlossen.

erwachsene und pädiatrische Patienten im Alter von ≥ 2 Monaten mit Harnstoffzyklusstörungen, die durch diätetische Eiweißrestriktion und/ oder Aminosäurensubstitution allein nicht behandelt werden können

• Für erwachsene und pädiatrische Patienten im Alter von ≥ 2 Monaten mit Harnstoffzyklusstörungen, die durch diätetische Eiweißrestriktion und/ oder Aminosäurensubstitution allein nicht behandelt werden können, liegt für Glycerolphenylbutyrat als Zusatztherapie zur diätetischer Eiweißrestriktion und in manchen Fällen mit Nahrungsergänzungsmitteln (z. B. essenzielle Aminosäuren, Arginin, Citrullin, eiweißfreie Kalorienergänzungsmittel) ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Aufgrund der methodischen Limitationen der Studien sowie der insgesamt eingeschränkten Evidenzgrundlage stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Glycerolphenylbutyrat auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine quantifizierbare Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für patientenrelevante Endpunkte zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.
• Mortalität
  • In der Studie HPN-100-006 traten weder unter Natriumphenylbutyrat- noch unter Glycerolphenylbutyratbehandlung Todesfälle auf.
• Morbidität - 24-Stunden-AUC-Ammoniakkonzentration im Blut
  • Die Ergebnisse zur 24-Stunden-AUC-Ammoniakkonzentration im Blut aus den beiden o.g. Kurzzeitstudien zeigen, dass die Ammoniakkonzentration im Blut unter Therapie mit Glycerolphenylbutyrat im Normalbereich liegt und somit der dem Enzymdefekt zugrundeliegende pathologisch veränderte Ammoniakspiegel stabilisiert wird.
  • Für keine der Studien liegen neben den Laborparametern (u.a. Blutammoniakkonzentration) verwertbare Daten zur Morbidität vor.
• Lebensqualität
  • In der Studie wurde die Lebensqualität ausschließlich zu Baseline erhoben, sodass sich daraus vergleichende Aussagen nicht ableiten lassen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Glycerolphenylbutyrat liegen in der Gesamtschau Ergebnisse zur Mortalität, der Morbidität sowie zu Nebenwirkungen aus einer randomisierten, aktiv kontrollierten, doppelt-verblindeten, 4-wöchigen Cross-over-Studie mit niedrigem Verzerrungspotenzial vor.
  • Die Ergebnisse dieser pivotalen RCT zeigen in keinem der Endpunkte einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat und Natriumphenylbutyrat.
  • Es liegt weder für den Endpunkt 24-Stunden-AUC-Ammoniakkonzentration im Blut noch für den Endpunkt hyperammonämische Krisen ein Unterschied vor.
  • Aufgrund der geringen Anzahl der in der Studie aufgetretenen hyperammonämischen Krisen ist die Relevanz des fehlenden Unterschiedes nicht abschätzbar.
  • Aus den Daten zu den Nebenwirkungen zeigen sich in der Studie keine Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Da für Kinder und Jugendliche keine belastbaren Daten vorliegen, können die Effekte von Glycerolphenylbutyrat in dieser Altersgruppe jedoch nicht abschließend beurteilt werden.