Fidaxomicin (2) – Dificlir®

• Klinische Studien
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens wird seitens des pharmazeutischen Unternehmers die einfach verblindete, parallele, randomisierte, kontrollierte Studie SUNSHINE im Dossier vorgelegt, welche Fidaxomicin mit Vancomycin vergleicht.

a) Patienten < 18 Jahren mit milden behandlungspflichtigen Krankheitsverläufen von Clostridioides-difficile-assoziierten-Diarrhöen

• Für Patienten < 18 Jahren mit milden behandlungspflichtigen Krankheitsverläufen von Clostridioides-difficile-assoziierten-Diarrhöen ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Mortalität
  • In der Studie SUNSHINE zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität
  • Der Endpunkt globale Heilung war definiert als klinisches Ansprechen am oder zwei Tage nach Behandlungsende, durch die Abwesenheit von wässrigen Durchfällen (bei Patienten < 2 Jahren) oder durch die Beschaffenheit des Stuhlgangs anhand von weniger als 3 ungeformten Stuhlgängen (bei Patienten > 2 Jahren) an zwei aufeinanderfolgenden Tagen und einem Anhalten bis zum Ende der Studie (30 Tage nach Behandlungsende), also ohne einen Nachweis des Wiederauftretens der Erkrankung.
  • Für den Endpunkt globale Heilung liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor. Für Jungen ergibt sich ein statistisch signifikanter Nachteil von Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin. Für Mädchen zeigt sich kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die Endpunkte globale Heilung sowie Sistieren der Diarrhö zeigen sich für die relevante Teilpopulation keine klinischen relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. In der Zusammenschau der Ergebnisse zeigt sich kein Unterschied zwischen Fidaxomicin und Vancomycin im Endpunkt Morbidität.
• Lebensqualität
  • In der Studie SUNSHINE wurden Endpunkte der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität nicht untersucht.
• Nebenwirkungen
  • Für die Endpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), Abbruch wegen UEs und den Gesamtraten der Unerwünschten Ereignisse zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin.
  • In der Zusammenschau der Ergebnisse zeigt sich kein Unterschied zwischen Fidaxomicin und Vancomycin in der Kategorie Nebenwirkungen.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Fidaxomicin wurde eine Teilpopulation der einfach verblindeten, parallelen, randomisierten, kontrollierten Studie SUNSHINE vorgelegt. Es liegen Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität sowie zu Nebenwirkungen vor. In der Studie fand keine Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität statt.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse der Kategorie Morbidität zur globalen Heilung und zum Sistieren der Diarrhö zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin.
  • In der Gesamtschau der Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen für die Endpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), Abbruch wegen UEs und den Gesamtraten der Unerwünschten Ereignisse zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin.
  • Zusammenfassend ergibt sich für Patienten < 18 Jahren mit milden behandlungspflichtigen Krankheitsverläufen von Clostridioides-difficile-assoziierten-Diarrhöen in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität und zu den Nebenwirkungen kein Zusatznutzen von Fidaxomicin gegenüber Vancomycin.

b) Patienten < 18 Jahren mit schweren und/oder rekurrenten Krankheitsverläufen von Clostridioides-difficile-assoziierten-Diarrhöen

• Für Patienten < 18 Jahren mit schweren und/oder rekurrenten Krankheitsverläufen von Clostridioides-difficile-assoziierten-Diarrhöen liegt für Fidaxomicin ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• Aufgrund der Unsicherheiten in der Aufteilung der Patienten nach Schweregrad der Erkrankung sowie der fehlenden Verblindung in der Studie Sunshine, lässt sich ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen feststellen.
• Mortalität
  • In der Studie SUNSHINE zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität
  • Der Endpunkt globale Heilung war definiert als klinisches Ansprechen am oder zwei Tage nach Behandlungsende, durch die Abwesenheit von wässrigen Durchfällen (bei Patienten < 2 Jahren) oder durch die Beschaffenheit des Stuhlgangs anhand von weniger als 3 ungeformten Stuhlgängen (bei Patienten > 2 Jahren) an zwei aufeinanderfolgenden Tagen und einem Anhalten bis zum Ende der Studie (30 Tage nach Behandlungsende), also ohne einen Nachweis des Wiederauftretens der Erkrankung.
  • Für den Endpunkt globale Heilung zeigt sich für die relevante Teilpopulation ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zugunsten von Fidaxomicin. Hier zeigt sich, dass in der Behandlungsgruppe mit Fidaxomicin 72,5 % der Patienten (37 von 51) eine Heilung nach oben genannten Kriterien erreicht haben, während dies in der Behandlungsgruppe mit Vancomycin lediglich bei 38,7 % der Patienten (12 von 31) beobachtet wurde. Dieser Vorteil wird als beträchtlich eingestuft.
  • Für den Endpunkt Sistieren der Diarrhö zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Zusammenschau der Ergebnisse zu der globalen Heilung und zum Sistieren der Diarrhö ergibt sich ein beträchtlicher Zusatznutzen von Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin für den Endpunkt Morbidität.
• Lebensqualität
  • In der Studie SUNSHINE wurden Endpunkte der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität nicht untersucht.
• Nebenwirkungen
  • Für die Endpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), Abbruch wegen UEs und den Gesamtraten der Unerwünschten Ereignisse zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin.
  • Bei den spezifischen UEs zeigte sich in dem Endpunkten Erkrankungen des Nervensystems (SOC) ein statistisch signifikanter Nachteil von Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin. Bei diesen aufgetretenen Ereignissen handelt es sich sämtlich um nicht schwerwiegende Nebenwirkungen, die für die Bewertung des Zusatznutzens als nicht relevant eingeschätzt werden.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich in der Gesamtschau keine klinischen relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Fidaxomicin wurde eine Teilpopulation der einfach verblindeten, parallelen, randomisierten, kontrollierten Studie SUNSHINE vorgelegt. Es liegen Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität sowie zu Nebenwirkungen vor. In der Studie fand keine Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität statt.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse der Kategorie Morbidität zur globalen Heilung und zum Sistieren der Diarrhö liegt, aufgrund des statistisch signifikanter Unterschieds im Endpunkt globale Heilung, ein beträchtlicher Zusatznutzen von Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin vor.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen für die Endpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), Abbruch wegen UEs und den Gesamtraten der Unerwünschten Ereignisse ergeben sich in der Gesamtschau keine klinischen relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Auf Ebene einzelner spezifischer UEs (Erkrankungen des Nervensystems) lässt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Fidaxomicin feststellen. Bei diesen aufgetretenen Ereignissen handelt es sich sämtlich um nicht schwerwiegende Nebenwirkungen, die für die Bewertung des Zusatznutzens als nicht relevant eingeschätzt werden.
  • Damit ist ein Zusatznutzen von Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin für den Endpunkt Nebenwirkungen nicht belegt.
  • Zusammenfassend ergibt sich für Patienten < 18 Jahren mit schweren und/oder rekurrenten Krankheitsverläufen von Clostridioides-difficile-assoziierten-Diarrhöen in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität und zu den Nebenwirkungen ein beträchtlicher Zusatznutzen von Fidaxomicin gegenüber Vancomycin.