Fidaxomicin (1) – Dificlir®

• Klinische Studien
  • Die Studien 101.1.C.003 und 101.1.C.004 wurden in Nordamerika bzw. Nordamerika und Europa durchgeführt. Es handelt sich um randomisierte, kontrollierte, zweiarmige, multizentrische, doppelblinde Phase-III-Studien, in denen Fidaxomicin jeweils direkt gegen Vancomycin im Verhältnis 1:1 bei insgesamt mehr als 1100 erwachsenen Patienten verglichen wurde.

a) Patienten mit milden behandlungspflichtigen Krankheitsverläufen von Clostridiumdifficile-assoziierten Diarrhöen

• Für Patienten, die einen milden behandlungspflichtigen Krankheitsverlauf einer Clostridiumdifficile-assoziierten Diarrhö zeigen, liegt kein Beleg für einen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Metronidazol vor.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Metronidazol hat der pharmazeutische Unternehmer keine Daten vorgelegt, so dass der Nachweis des Zusatznutzens in dieser Patientenpopulation als nicht erbracht angesehen wird.

b) Patienten mit schweren und/ oder rekurrenten Krankheitsverläufen von Clostridiumdifficile-assoziierten Diarrhöen

• Für Patienten, die einen schweren und/ oder einen rekurrenten Krankheitsverlauf einer Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhö zeigen, liegt ein Beleg für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Vancomycin vor.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie „Beleg“ eingeordnet.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Fidaxomicin für die Patienten mit einem schweren und/ oder rekurrenten Krankheitsverlauf einer Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhö auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
• Mortalität
  • Weder in der relevanten Teilpopulation der Patienten mit rekurrentem Krankheitsverlauf noch in derjenigen mit schwerem Krankheitsverlauf zeigt sich – auch nicht für die zusammengefasste Teilpopulation der Patienten mit einem schweren und/ oder rekurrenten Krankheitsverlauf einer Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhö – ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Damit ist der Zusatznutzen von Fidaxomicin für Patienten mit einem schweren und/ oder rekurrenten Krankheitsverlauf einer Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhö im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Vancomycin hinsichtlich der Mortalität nicht belegt.
• Morbidität - Gesamtheilung
  • Die Definition des für die Nutzenbewertung betrachteten Endpunktes Gesamtheilung ist nicht gleichzusetzen mit dem Begriff einer „Heilung der Erkrankung“ im Sinne der AM-NutzenV.
  • Der Endpunkt Gesamtheilung dient aufgrund seiner Operationalisierung der Bewertung des Verlaufes der Krankheitssymptomatik, welche aufgrund der für die Nutzenbewertung relevanten Teilpopulationen klinisch als schwerwiegende bzw. schwere Symptomatik (multiple Durchfälle mit mindestens drei und in schweren Fällen über zehn Stuhlgängen pro Tag, entzündlicher Schädigung der Darmmukosa, Exsikkose, Fieber, Schmerzen, Leukozytose in Blut und Stuhl) anzusehen ist.
  • Die Gesamtheilung stellt einen kombinierten Endpunkt dar, der neben dem Endpunkt Heilung am Ende der Behandlungsphase (Tag 10 ± 2 Tage) den Anteil von Rückfällen bei Patienten mit Clostridium-difficile-Infektion innerhalb einer anschließenden Nachbeobachtungsphase von 28 +/- 2 Tagen berücksichtigt.
  • Zwar gibt es bei separater Betrachtung der beiden relevanten Teilpopulationen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Fidaxomicin und Vancomycin (dies trifft sowohl für die Betrachtung auf Einzelstudienebene, wie auch bei metaanalytischer Zusammenfassung der beiden Studien zu), allerdings zeigt ein Vergleich der Größenordnung und Lage der Effektschätzer einen jeweils numerisch zugunsten Fidaxomicin liegenden Effekt. Ein statistisch signifikanter Effekt ist dann aufgrund einer höheren statistischen Präzision für die metaanalytische Betrachtung der zusammengefassten Teilpopulation der Patienten mit schweren und/ oder rekurrenten Krankheitsverläufen zu verzeichnen.
  • Hinsichtlich der zusammengefassten Teilpopulationen mit schweren und/ oder rekurrenten Krankheitsverläufen wertet der G-BA für den Endpunkt Gesamtheilung das Ausmaß des Zusatznutzens als beträchtlich, da bei diesen Patienten vor dem Hintergrund des vorliegenden Schweregrades der Erkrankung eine deutliche Verringerung schwerwiegender Krankheitssymptome, wie wässrige Durchfälle, abdominale Beschwerden, Fieber, Erbrechen sowie eine daraus resultierende Exsikkose, und eine Senkung der Rezidivrate erreicht werden.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Der Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in keiner der relevanten Studien erhoben. Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen nicht vor.
  • Im Hinblick auf den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität gilt somit ein Zusatznutzen von Fidaxomicin als nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Im Dossier zur Nutzenbewertung wurden keine detaillierten Ergebnisse zu Nebenwirkungen für Patienten mit schwerem und mit rekurrentem Krankheitsverlauf dargestellt. Somit lagen zum Zeitpunkt der Dossierbewertung hinsichtlich der Gesamtrate schwerer unerwünschter Ereignisse und der Abbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse keine Daten zu den Populationen mit schweren und/ oder rekurrenten Krankheitsverläufen vor.
  • Es zeigt sich in den Daten kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Insgesamt ist folglich ein größerer oder geringerer Schaden von Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin nicht belegt.
  • In der Gesamtschau werden die Nebenwirkungen als überwiegend mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Vancomycin vergleichbar eingestuft und führen daher in der Bewertung des G-BA nicht zu einer Herabstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens.
• Fazit
  • Eine Einstufung als erheblicher Zusatznutzen im Sinne der § 5 Absatz 7 Punkt 1 AM-NutzenV ist nicht gerechtfertigt. Der Endpunkt Gesamtheilung dient aufgrund seiner Operationalisierung der Bewertung des Verlaufes der Krankheitssymptomatik, welche aufgrund der zu betrachtenden relevanten Teilpopulationen klinisch als schwerwiegend bzw. schwer kategorisiert wird.
  • Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung sowie der Stellungnahmen, bewertet der G-BA die Ergebnisse zur Gesamtheilung unter Berücksichtigung der Daten zur Gesamtmortalität, Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen als eine gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Vancomycin bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens für Patienten mit einer Clostridium-difficile-Infektion, insbesondere vor dem Hintergrund eines schweren Verlaufs sowie des Auftretens eines ersten Rezidives der Clostridium-difficile-Infektion.