Fenfluramin (2) – Fintepla®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie 1601 handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie im Parallelgruppendesign (1:1:1) zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fenfluramin gegenüber Placebo bei Patientinnen und Patienten mit Lennox-Gaustaut-Syndrom.

Personen ab 2 Jahren mit Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom

• Zusammenfassend wird der Zusatznutzen von Fenfluramin wie folgt bewertet: Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen
• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für Fenfluramin festgestellt.
• In der Gesamtbewertung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Fenfluramin zur Behandlung von Personen ab 2 Jahren mit Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom, auf der Basis der Kriterien in § 5 Absatz 8 i.V.m. § 5 Absatz 7 Satz 1 Nummer 2 AM-NutzenV als beträchtlich ein.
• Die Aussagekraft der Nachweise wird in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft, da die Studiendauer für das vorliegende Anwendungsgebiet als kurz anzusehen ist und die Nachhaltigkeit der Effekte sowie Langzeiteffekte zur Sicherheit von Fenfluramin insbesondere im Hinblick auf das Risiko des Auftretens kardiovaskulärer Nebenwirkungen nicht abschließend beurteilt werden können.
• Mortalität
  • In der Studie 1601-Teil 1 trat ein Todesfall in der Interventionsgruppe auf.
  • Für die Kategorie Mortalität lässt sich keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
• Morbidität - Häufigkeit epileptischer Anfälle
  • Die Anzahl der epileptischen Anfälle wurde nach Art und Dauer täglich von der Betreuungsperson oder der Testperson in einem Tagebuch erfasst.
  • Zu dem Endpunkt „Häufigkeit epileptischer Anfälle“ wurden vom pharmazeutischen Unternehmer Auswertungen zu Sturzanfällen, motorischen Anfällen und nicht-motorischen Anfällen vorgelegt.
  • Als motorische Anfälle wurden alle generalisiert tonisch-klonischen (primär und sekundär), tonischen, atonischen, tonisch-atonischen, klonischen und mit beobachtbaren motorischen Zeichen verbundenen fokalen Anfälle sowie hemiklonischen Anfälle zusammengefasst.
  • In der Studie 1601 zeigte sich in der Veränderung der Häufigkeit aller zählbaren motorischen Anfälle (normiert auf 28 Tage) und im Anteil der Personen mit einer Reduktion der Anfallshäufigkeit um > 0 %, ≥ 25 % und ≥ 50 % jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Fenfluramin gegenüber Placebo.
  • Bei den Analysen mit einer Responseschwelle von ≥ 75 % und ≥ 100 % konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Beobachtungsarmen festgestellt werden.
  • Die dargestellten nicht-motorischen Anfälle umfassten alle zählbaren Absencen, myoklonische Anfälle, fokaler Anfälle ohne beobachtbare motorische Zeichen, infantile Spasmen und epileptische Spasmen.
  • Es zeigte sich weder in der Veränderung der Häufigkeit nicht-motorischer Anfälle (normiert auf 28 Tage) ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen noch im Anteil der Personen mit einer Reduktion der Häufigkeit nicht-motorischer Anfälle um > 0 %, ≥ 25 %, ≥ 50 %, ≥ 75 % und 100 %.
  • Sturzanfälle werden, insbesondere aufgrund der schwerwiegenden Verletzungen, die in Folge eines Sturzes eintreten können, per se als patientenrelevant eingestuft. In der Studie 1601 wurden jedoch als Sturzanfälle nicht nur Anfälle erfasst, die zu einem Sturz geführt haben, sondern auch Anfälle die, wenn die Position der Patientin oder des Patienten anders gewesen wäre, zu einem Sturz geführt hätte. Da potentielle Stürze als nicht bewertungsrelevant für den Endpunkt Sturzanfälle eingestuft werden und keine separate Auswertung zu den tatsächlich aufgetretenen Sturzanfällen vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegt wurde, wird der Endpunkt nicht für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde über den für Patienten im Alter von 4 bis 18 Jahren entwickelten Quality of Life in Childhood Epilepsy (QOLCE)-Fragebogen erhoben.
  • In der Studie 1601 konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Lebensqualität zwischen der Behandlung mit Fenfluramin und Placebo gezeigt werden.
• Nebenwirkungen
  • Für die bewertete Population ergaben sich in der Studie zwischen den Behandlungsarmen keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Auswertung der schweren und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse.
  • Bei den Gesamtraten der Nebenwirkungen ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Fenfluramin und Placebo. Im Detail zeigte sich in der Betrachtung der UE mit einer Inzidenz von ≥ 10% für die SOC „Infektionen und parasitäre Erkrankungen“ und für die PT „Verminderter Appetit“ jeweils ein statistisch signifikanter Nachteil für Fenfluramin gegenüber Placebo.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Fenfluramin zur Behandlung von Personen ab 2 Jahren mit Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom liegen Ergebnisse der 14-wöchigen randomisierten, doppelblinden und Placebo-kontrollierten Behandlungsphase der Studie 1601 vor.
  • In der Studie trat ein Todesfall im Interventionsarm auf. Für die Kategorie Mortalität lässt sich keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
  • In der Kategorie Morbidität ist eine Reduktion der Anfallshäufigkeit im vorliegenden Anwendungsgebiet von hoher klinischer Relevanz und stellt ein wichtiges Therapieziel dar. Für den Endpunkt „motorische Anfälle“ zeigte sich sowohl in der Veränderung der Häufigkeit der motorischen Anfälle (normiert auf 28 Tage) als auch im Anteil der Personen mit einer Reduktion der Anfallshäufigkeit um > 0 %, ≥ 25 % und ≥ 50 % jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Fenfluramin gegenüber Placebo. Die Ergebnisse zum klinischen Gesamteindruck, beurteilt durch den Betreuer mittels CGI-I, unterstützen das Ergebnis. Unter der Behandlung mit Fenfluramin zeigte sich gegenüber Placebo ein statistisch signifikanter Vorteil für die Verbesserung des klinischen Gesamteindrucks.
  • Für den Endpunkt „nicht-motorische Anfälle“ konnten hingegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen beobachtet werden. Auch im Endpunkt „Exekutive Funktion mittels BRIEF“ zeigte sich in keiner Altersgruppe ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Insgesamt werden die gezeigten Vorteile in der Endpunktkategorie Morbidität im Ausmaß als beträchtlich bewertet.
  • In der Kategorie Lebensqualität zeigten sich in den Auswertungen des QOLCE-Fragebogens jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Fenfluramin und Placebo.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen zeigten sich weder bei den schweren noch bei den schwerwiegenden UE statistisch signifikante Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen.