Fenfluramin (1) – Fintepla®

• Klinische Studien
  • Bei Studie 1 (Studie 1501 und 1502 zusammengefasst) handelt es sich um eine randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie im Parallelgruppendesign (1:1:1) zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fenfluramin 0,7 mg/kg/Tag und Fenfluramin 0,2 mg/kg/Tag gegenüber Placebo bei Kindern und Jugendlichen mit Dravet-Syndrom.
  • Studie 1504 wies einen ähnlichen Aufbau auf: In dieser Studie wurden die Patientinnen und Patienten 1:1 auf 0,4 mg/kg/Tag Fenfluramin und Placebo randomisiert.
  • Bei Studie 1503 handelt es sich um eine einarmige, multizentrische, noch laufende, offene Phase-III-Extensionsstudie, in die Kinder und Jugendliche zwischen 2 und 18 Jahren nach Abschluss der Studien 1501, 1502 und 1504 eingeschlossen werden können.

Personen ab 2 Jahren mit Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom

• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen festgestellt.
• In der Gesamtbewertung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Fenfluramin zur Behandlung von Personen ab 2 Jahren mit Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom, auf der Basis der Kriterien in § 5 Absatz 8 S. 1, 2 i.V.m. § 5 Absatz 7 Satz 1 Nummer 4 AM-NutzenV als beträchtlich ein.
• Die Aussagekraft der Nachweise wird in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft, da keine Daten zu erwachsenen Patienten vorgelegt wurden, die Studiendauer für das vorliegende Anwendungsgebiet als kurz und die Größe der Studienpopulation als klein anzusehen ist.
• Mortalität
  • In den Studien 1 und 1504 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Häufigkeit konvulsiver Anfälle
  • In beiden Studien (Studie 1 + 1504) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen zugunsten von Fenfluramin, basierend auf der Veränderung der Häufigkeit konvulsiver Anfälle zwischen der Baseline-Periode und der Titrations- und Erhaltungsphase.
  • Als Sensitivitätsanalyse wurde der Gruppenunterschied in der Veränderung gegenüber Baseline für die Erhaltungsphasen berechnet und ergab in beiden Studien ebenfalls statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Fenfluramin.
  • Zusätzlich zu den Gruppenunterschieden werden Responderanalysen herangezogen. Hier ergaben sich für Responder mit einer Reduktion konvulsiver Anfälle um ≥ 25, ≥ 50 und ≥ 75 konsistent statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Fenfluramin.
  • Auch im Endpunkt Anstieg der Häufigkeit konvulsiver Anfälle > 0 % ergab sich ein signifikanter Vorteil zugunsten von Fenfluramin gegenüber Placebo, der ebenfalls durch eine Meta-Analyse bestätigt wurde.
• Morbidität - Häufigkeit nicht-konvulsiver Anfälle
  • In der Analyse des Endpunkts der Veränderung nicht-konvulsiver Anfälle (fokale Anfälle ohne klare motorische Komponente, Absencen oder atypische Absencen, myoklonische Anfälle sowie andere nicht klassifizierte Anfälle) wurden nur diejenigen Patienten berücksichtigt, die bereits zur Baseline nicht-konvulsive Anfälle berichteten.
  • Es ist in Studie 1 ein statistisch signifikanter Unterschied festzustellen nicht jedoch in Studie 1504.
• Morbidität - Klinischer Gesamteindruck (CGI-I)
  • Es zeigten sich in beiden Studien ein statistisch signifikanter Unterschied in den Anteilen der Personen mit Verbesserungen gegenüber den Anteilen ohne Veränderungen / mit Verschlechterungen zwischen den Studienarmen zugunsten von Fenfluramin.
  • Eine Meta-Analyse bestätigte diese Ergebnisse.
  • Die Auswertung zur Verschlechterung des klinischen Gesamteindrucks mittels CGI-I zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Studienarmen Fenfluramin und Placebo.
• Morbidität - Exekutive Funktion mittels BRIEF / BRIEF-P
  • Hinsichtlich des BRIEF wurde nur in Studie 1 ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Fenfluramin und Placebo in den Veränderungen gegenüber Baseline für den Gesamtwert und für die zugrundeliegenden Indizes festgestellt.
  • Für den Gesamtwert des BRIEF-P zeigten weder Studie 1, noch Studie 1504 statistisch signifikante Veränderungen gegenüber Baseline.
• Lebensqualität
  • In Studie 1 zeigte sich für den Gesamtscore des PedsQL ein statistisch signifikanter Gruppenunterschied, dessen klinische Relevanz auf Basis von Hedges' g unklar bleibt.
  • Sowohl für Studie 1504 als auch für die gepoolte Analyse zeigte sich kein Unterschied zwischen den Studienarmen. Insgesamt kann also kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied festgestellt werden.
• Nebenwirkungen
  • Es traten nur geringe numerische Unterschiede hinsichtlich schwerer und schwerwiegender Unerwünschter Ereignisse (UE) sowie UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, auf.
  • Mit der Stellungnahme legte der pharmazeutische Unternehmer stratifizierte relative Risiken auf Einzelstudienebene sowie für die entsprechenden Meta-Analysen für die Endpunkte Schwerwiegendes UE und UE von besonderem Interesse vor. Hierbei zeigten sich in den gepoolten Ergebnissen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Fenfluramin zur Behandlung von Personen ab 2 Jahren mit Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom liegen Ergebnisse der 14- bzw. 15-wöchigen randomisierten, doppelblinden und Placebo-kontrollierten Behandlungsphase der Studie 1 und Studie 1504 vor.
  • In den Studien sind keine Todesfälle aufgetreten. Für die Kategorie Mortalität lässt sich keine Aussage zum Zusatznutzen ableiten.
  • In der Kategorie Morbidität ist eine Reduktion der Anfallshäufigkeit im vorliegenden Anwendungsgebiet ein wichtiges Therapieziel und von hoher klinischer Relevanz. Es zeigte sich für die in diesem Anwendungsgebiet klinisch relevanten Endpunkte Häufigkeit konvulsiver Anfälle und Reduktion konvulsiver Anfälle um 75%, 50% und 25%, sowie Anstieg der Häufigkeit konvulsiver Anfälle über 0% ein statistisch signifikanter Vorteil von Fenfluramin gegenüber Placebo in beiden Studien. Die Ergebnisse zum klinischen Gesundheitszustand, beurteilt durch den Betreuer mittels CGI-I, unterstützen das Ergebnis. In den Fenfluramin-Armen beider Studien wurde signifikant häufiger eine Verbesserung des Gesundheitszustands notiert. Für den Endpunkt Exekutive Funktion mittels BRIEF zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil in Studie 1, nicht jedoch in Studie 1504. Für die weiteren bewertungsrelevanten Morbiditätsendpunkte (nicht-konvulsive Anfälle, Exekutive Funktion mittels BRIEF-P) zeigen sich keine relevanten Effekte. Die Vorteile in der Endpunktkategorie Morbidität werden insgesamt als beträchtlich bewertet.
  • In der Kategorie Lebensqualität ergeben sich insgesamt keine statistisch signifikanten Vorteile von Fenfluramin in den Auswertungen des PedsQL-Fragebogens. In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich in Schwerwiegenden UE und UE von besonderem Interesse keine signifikanten Unterschiede, für Schwere UE und Therapieabbrüchen aufgrund von UE liegen keine bewertbaren Daten vor.