Fedratinib (1) – Inrebic®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer legte für diese Patientenpopulation Daten der multizentrischen, offenen, einarmigen, Phase-II-Studie JAKARTA-2 vor.

a) Erwachsene Patienten mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia Vera-Myelofibrose oder Post-Essentielle Thrombozythämie-Myelofibrose, die nicht mit einem Janus-assoziierten Kinase (JAK)-Inhibitor vorbehandelt sind, zur Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptome

• Mortalität
  • Der Endpunkt Gesamtüberleben war in der Studie JAKARTA operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod oder Zensierung.
  • Bedingt durch den vorzeitigen Studienabbruch konnten die Studienteilnehmer nicht bis zum Tod aufgrund jeglicher Ursache nachverfolgt werden. Des Weiteren konnten die a priori geplanten Analysen zu dem Endpunkt nicht durchgeführt werden. Für das Gesamtüberleben liegen somit aufgrund des Clinical Hold und dem damit verbundenen Studienabbruch ausschließlich post hoc definierte Analysen bis zum Ende von Behandlungszyklus 6 vor.
  • Insgesamt sind die Ergebnisse zum Gesamtüberleben wenig aussagekräftig. Statistisch zeigt sich kein Unterschied.
• Morbidität
  • Milzansprechen mittels MRT/CT; Symptomansprechen mittels modifizierten MSAF
  • In der Studie JAKARTA stellte das Milzansprechen den primären Endpunkt dar. Dieses war definiert als Anteil der Patienten mit einer Milzvolumenreduktion um ≥ 35 % gemessen mittels MRT oder CT am Ende von Zyklus 6. 4 Wochen später erfolgte eine erneute Messung mittels MRT/CT zur Bestätigung der Milzansprechrate ≥ 35 %.
  • Der zur Abfrage des Symptomansprechens verwendete modifizierte MFSAF (Mylofibrosis Symptom Assessment Form) umfasst sechs Items zu den krankheitsspezifischen Symptomen „Nachtschweiß“, „Juckreiz (Pruritus)“, „abdominale Beschwerden“, „Schmerzen unter den Rippen auf der linken Seite“, „Völlegefühl sowie Knochen- oder Muskelschmerzen“. Operationalisiert war der Endpunkt als eine Reduktion ≥ 50 % des Gesamtsymptomwertes (TSS).
  • Sowohl in den Analysen des Milzansprechens ohne erneuter Bestätigung nach 4 Wochen als auch unter Berücksichtigung einer erneuten Bestätigung nach 4 Wochen zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Patienten im Fedratinib-Arm.
  • Gleichzeitig lag ein statistisch signifikanter Vorteil für die mit Fedratinib behandelten Patienten im Symptomansprechen mittels modifiziertem MFSAF sowohl in der Symptomansprechrate operationalisiert als ≥ 50 % Reduktion im TSS am Ende von Zyklus 6 als auch in den Responderanalysen operationalisiert als Zeit bis zur Verbesserung um ≥ 50 % gegenüber Baseline vor.
  • EQ 5D-VAS
  • Der Gesundheitszustand wurde in der Studie JAKARTA anhand der visuellen Analogskala des EuroQoL-5-Dimensions (EQ 5D) erhoben. Höhere Werte stellen dabei einen besseren Gesundheitszustand dar.
  • In diesen lag kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen vor. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Rücklaufquote im Vergleichsarm unter 70 % lag und somit mit Unsicherheiten behaftet ist.
  • Insgesamt lässt sich somit basierend auf dem Vorteil in der Milzvolumenreduktion verbunden mit einem einhergehenden Vorteil hinsichtlich des Symptomansprechens in der Kategorie Morbidität ein klinisch relevanter Vorteil feststellen.
• Lebensqualität
  • Es wurden keine Daten zur Lebensqualität in der Studie JAKARTA erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Dargelegt wurden Analysen der Sicherheitspopulation, in welchen die unerwünschten Ereignisse bis 30 Tage nach Beendigung des Zyklus 6 erhoben wurden.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Es lag kein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich des Auftretens schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zwischen den beiden Behandlungsarmen vor.
  • Schwere unerwünschte Ereignisse CTCAE-Grad ≥ 3
  • Unter einer Behandlung mit Fedratinib traten statistisch signifikant häufiger schwere Nebenwirkungen auf als unter Placebo.
  • Therapieabbruch aufgrund von UE
  • In Bezug auf durch UE bedingte Therapieabbrüche lag kein statistisch signifikanter Unterschied vor.
  • Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse
  • Es lag ein statistisch signifikanter Nachteil zuungunsten von Fedratinib im Endpunkt „Zeit bis zum Auftreten der ersten Anämie (CTCAE Grad 3/4")“ sowie ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Fedratinib im Endpunkt „Zeit bis zum Auftreten der ersten sekundären Malignität“ vor.
  • Insgesamt liegt somit in der Kategorie Nebenwirkungen ein Nachteil bedingt durch das häufigere Auftreten schwerer UE CTCAE-Grad ≥ 3 zuungunsten von Fedratinib vor.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Nutzenbewertung von Fedratinib für die Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptome bei erwachsenen Patienten mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia Vera-Myelofibrose oder Post-Essentielle Thrombozythämie-Myelofibrose, die nicht mit einem Janus-assoziierten Kinase (JAK)-Inhibitor vorbehandelt sind, liegen aus der Studie JAKARTA Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität und zu unerwünschten Ereignissen vor. Die Studie wurde aufgrund des Auftretens von Wernicke-Enzephalopathien vorzeitig abgebrochen.
  • Für das Gesamtüberleben liegen aufgrund des Clinical Hold und dem damit verbundenen Studienabbruch ausschließlich post hoc definierte Analysen zum Gesamtüberleben bis zum Ende von Behandlungszyklus 6 mit kurzer Beobachtungszeit vor. Insgesamt sind die Ergebnisse zum Gesamtüberleben wenig aussagekräftig. Statistisch zeigt sich kein Unterschied.
  • Ein statistisch signifikanter Vorteil lässt sich für die Endpunkte Milzansprechen sowie Symptomlast erhoben mittels modifiziertem MFSAF feststellen. Der Vorteil im Milzansprechen wird verbunden mit einem Vorteil im Symptomansprechen als deutliche, klinisch relevante Verbesserung gewertet.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen lässt sich insgesamt ein Nachteil feststellen.
  • In der Gesamtbewertung des Zusatznutzens wird berücksichtigt, dass die vorliegende Studie JAKARTA mit deutlichen Unsicherheiten und Limitationen behaftet ist. Eine relevante Unsicherheit besteht insbesondere dahingehend, dass die Studie aufgrund von Wernicke Enzephalopathien vorzeitig abgebrochen werden musste. Dies führt insgesamt zu einer verkürzten Beobachtungszeit. Aussagekräftige Daten für den Endpunkt Gesamtüberleben liegen aufgrund des vorzeitigen Studienabbruchs nicht vor.
  • Eine weitere Unsicherheit zu der von 2012 bis 2014 durchgeführten Studie ist dadurch bedingt, dass der in der Studie eingesetzte Komparator gemäß den Aussagen klinischer Experten nicht den aktuellen deutschen Versorgungsstandard abbildet.
  • Das Ausmaß der beschriebenen Limitationen und Unsicherheiten der vorliegenden Studienergebnisse wird in der Gesamtbetrachtung als derart bedeutsam eingeschätzt, dass es trotz des bedeutsamen Vorteils in der Morbidität eine Quantifizierung des Zusatznutzens insgesamt nicht erlaubt.

b) Erwachsene Patienten mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia Vera-Myelofibrose oder Post-Essentielle Thrombozythämie-Myelofibrose, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, zur Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptome

• Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt
• In der Gesamtschau wird für Fedratinib zur Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptome bei erwachsenen Patienten mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia Vera-Myelofibrose oder Post-Essentielle Thrombozythämie-Myelofibrose, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, ein nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität
  • Der Endpunkt Gesamtüberleben war in der Studie JAKARTA-2 allein als exploratorischer Endpunkt definiert und operationalisiert als Zeit von der ersten Dosis bis zum Tod oder Zensierung.
  • Bedingt durch den vorzeitigen Studienabbruch konnten die Studienteilnehmer nicht bis zum Tod aufgrund jeglicher Ursache nachverfolgt werden. Des Weiteren konnten die a priori geplanten Analysen zu dem Endpunkt nicht durchgeführt werden. Der pharmazeutische Unternehmer hat für die Nutzenbewertung Zusatzanalysen vorgelegt.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns sowie der durch den frühzeitigen Studienabbruch bedingten Unsicherheiten in der Auswertung können anhand der Ergebnisse der Studie JAKARTA-2 keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens in der Kategorie Mortalität abgeleitet werden.
• Morbidität
  • Milzansprechen mittels MRT/CT; Symptomansprechen mittels modifizierten MSAF
  • In der Studie JAKARTA-2 stellte das Milzansprechen den primären Endpunkt dar. Dieses war definiert als Anteil der Patienten mit einer Milzvolumenreduktion um ≥ 35 % gemessen mittels MRT oder CT.
  • Der zur Abfrage des Symptomansprechens verwendete modifizierte MFSAF (Mylofibrosis Symptom Assessment Form) umfasst sechs Items zu den krankheitsspezifischen Symptomen „Nachtschweiß“, „Juckreiz (Pruritus)“, „abdominale Beschwerden“, „Schmerzen unter den Rippen auf der linken Seite“, „Völlegefühl sowie Knochen- oder Muskelschmerzen“. Operationalisiert war der Endpunkt als eine Reduktion ≥ 50 % des Gesamtsymptomwertes (TSS).
  • Zu berücksichtigen ist der hohe Anteil an Patienten mit einer nicht-zulassungskonformen Dosierung.
  • EORTC QLQ-C30
  • In der Studie JAKARTA-2 wurde zudem die Symptomatik mittels EORTC QLQ-C30 Symptomskalen („Erschöpfung“, „Übelkeit und Erbrechen“, „Schmerz“, „Dyspnoe“, „Schlaflosigkeit“, „Appetitverlust“, „Obstipation“, „Diarrhoe“) erhoben. Höhere Werte bedeuten hierbei eine schwere Symptomatik. Operationalisiert wurde der Endpunkt als Zeit bis zur Verbesserung um ≥ 10 Punkte.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns können anhand der Ergebnisse der Studie JAKARTA-2 keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens in der Kategorie Morbidität abgeleitet werden.
• Lebensqualität
  • EORTC QLQ-C30 Funktionsskalen
  • Die Lebensqualität wurde in der Studie JAKARTA-2 mittels EORTC QLQ-C30 Funktionsskalen erhoben. Diese umfassen die Skalen „Globaler Gesundheitsstatus“, „Körperliche Funktion“, „Rollenfunktion“, „Emotionale Funktion“, „Kognitive Funktion“ sowie „Soziale Funktion“. Operationalisiert wurde der Endpunkt als Zeit bis zu einer Verbesserung um ≥ 10 Punkte, wobei höhere Werte dabei eine bessere Lebensqualität darstellen.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns können anhand der Ergebnisse der Studie JAKARTA-2 keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens in der Kategorie Lebensqualität abgeleitet werden.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse gesamt
  • Bei fast allen Patienten ist ein unerwünschtes Ereignis (UE) aufgetreten. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Bei 26,8 % der Patienten trat mindestens ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) auf.
  • Schwere unerwünschte Ereignisse CTCAE-Grad ≥ 3
  • Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3) erlitten 60,8 % der Patienten.
  • Therapieabbruch aufgrund von UE
  • 13,4 % der Patienten brachen die Therapie bedingt durch ein UE ab.
  • Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse
  • Die häufigsten UE von besonderem Interesse waren „Potentielle Wernicke Enzephalopathie“, „SMQ Blutungen (enge Definition)“, „SMQ Blutungen (breite Definition)“, „Herzinsuffizienz/Kardiomyopathie“, „Anämie, CTCAE-Grad 3 oder 4“ sowie „Thrombozytopenie“.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns können anhand der Ergebnisse der Studie JAKARTA-2 keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens in der Kategorie Nebenwirkungen abgeleitet werden.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Der Bewertung des Zusatznutzens von Fedratinib zur Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptome bei erwachsenen Patienten mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia Vera-Myelofibrose oder Post-Essentielle Thrombozythämie-Myelofibrose, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, liegt die einarmige Studie JAKARTA-2 zugrunde.
  • Es liegen Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten der Kategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse vor.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung nicht möglich.
  • Damit ist eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau wird für Fedratinib zur Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptome bei erwachsenen Patienten mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia Vera-Myelofibrose oder Post-Essentielle Thrombozythämie-Myelofibrose, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, ein nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.