Extrakt aus Cannabis Sativa (2) – Sativex®

• Klinische Studien
  • Die Nutzenbewertung basiert auf den direkt vergleichenden Studien SAVANT und GWSP0604.
  • Bei beiden Studien handelt es sich um Phase-III-Studien mit einer einfachverblindeten, einarmigen Studienphase A und einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studienphase B.

Erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Spastik aufgrund von Multipler Sklerose (MS), die nicht angemessen auf eine andere anti-spastische Arzneimitteltherapie angesprochen haben, in der mindestens zwei verschiedene orale Spasmolytika, davon mindestens ein Arzneimittel mit Baclofen oder Tizanidin, optimiert eingesetzt wurden und die eine klinisch erhebliche Verbesserung von mit der Spastik verbundenen Symptomen während eines Anfangstherapieversuchs aufzeigen

• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität sind in der Studie SAVANT keine Ereignisse aufgetreten.
  • In der Studie GWSP0604 sind 2 Ereignisse im Interventionsarm aufgetreten.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Ein Zusatznutzen ist für die Kategorie Mortalität somit nicht belegt.
• Morbidität - Spastik: NRS-Ansprechen
  • Der Grad der Spastik wurde von Patienten anhand einer 11-Punkte-Skala (Numerical Rating Scale [NRS]) täglich über die gesamte Studiendauer zum Zeitpunkt des Zubettgehens im elektronischen Patiententagebuch (in der Studie SAVANT) bzw. über ein Interactive Voice Response System (IVRS; in der Studie GWSP0604) erfasst.
  • In der Studie SAVANT zeigt sich bezüglich des Anteils der Patienten mit einer Verbesserung der Spastik um mindestens 18 % und um mindestens 30% ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Extrakt aus Cannabis sativa.
  • 41 von 48 Patienten (85,4%) zeigten unter Behandlung mit Extrakt aus Cannabis sativa eine Verbesserung der Spastik um mindestens 18% und um mindestens 30 %, in der Vergleichsgruppe wiesen 19 von 46 Patienten (41,3%) eine Verbesserung um mindestens 18% und 17 von 46 Patienten (37%) eine Verbesserung um mindestens 30% auf.
  • In der Studie GWSP0604 zeigt sich ebenfalls ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Extrakt aus Cannabis sativa.
  • Eine mindestens 18%ige Verbesserung ihrer Spastik zeigten 26 von 28 Patienten (92,9%) unter der Behandlung mit Extrakt aus Cannabis sativa und 19 von 29 Patienten (65,5%) in der Vergleichsgruppe.
  • 23 von 28 Patienten (82,1%) wiesen eine Verbesserung um mindestens 30% unter Extrakt aus Cannabis sativa auf, in der Vergleichsgruppe waren es 16 von 29 Patienten (55,2%).
  • Der Differenz zwischen den Behandlungsgruppen fällt in der Studie GWSP0604 (27,4% bzw. 26,9%) geringer aus als in der Studie SAVANT (44,1% bzw. 48,4%).
• Lebensqualität - 36-item Short Form Health Survey (SF-36)
  • In der Studie SAVANT zeigt sich für die Subskala körperlicher Schmerz ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Extrakt aus Cannabis sativa.
  • Das Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz (Hedges’ g) liegt jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2]. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist.
  • In der Studie GWSP0604 zeigt sich auch für die Subskala körperlicher Schmerz kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Weder in der Studie SAVANT noch in der Studie GWSP0604 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der anderen Subskalen des SF-36 zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Ein Zusatznutzen ist für die Kategorie Lebensqualität daher nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Gesamtrate UEs
  • In der Studie SAVANT und in der Studie GWSP0604 zeigt sich weder für SUEs noch für den Endpunkt Abbruch wegen UEs ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Studie GWSP0604 zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt Schwindel liegen für beide Studien keine verwertbaren Daten vor, da unklar bleibt, ob neben den vom pharmazeutischen Unternehmer aufgeführten Operationalisierungen (Schwindelgefühl und Vertigo) auch weitere aufgetretene Operationalisierungen wie z. B. Gleichgewichtsstörungen zu dem Endpunkt Schwindel gezählt werden müssten.
  • Ein Zusatznutzen ist für die Kategorie Nebenwirkungen damit nicht belegt.
• Gesamtbewertung
  • In der Kategorie Morbidität zeigt sich in beiden Studien ein Zusatznutzen für Extrakt aus Cannabis sativa im Vergleich zur optimierten Standardtherapie bezüglich der Anzahl der Patienten mit einer Verbesserung der Spastik um mindestens 18 % und um mindestens 30%.
  • Es bestehen jedoch Unsicherheiten darüber, wie stark die Spastik bei den Patienten der Studien ausgeprägt war.
  • Für die Endpunkte Schwere der Spasmen und Schmerz durch Spastik (für Frauen) zeigt sich nur in der Studie SAVANT ein Zusatznutzen, da beide Endpunkte in der Studie GWSP0604 nicht erhoben worden sind.
  • Die Mehrzahl der Patienten wies zu Beginn der Studie keine schwere Ausprägung der Spasmen und des Schmerzes durch Spastik auf.
  • Aus den Morbiditätsendpunkten Schlafunterbrechung durch Spastik und Gesundheitszustand (erfasst über den SGIC) lässt sich ein Zusatznutzen nicht mit der erforderlichen Sicherheit ableiten, da die Endpunkte zwar in beiden Studien erhoben wurden, statistisch signifikante Ergebnisse jedoch jeweils nur in einer Studie auftreten.
  • Für die Bestimmung des Ausmaßes des Zusatznutzens wird berücksichtigt, dass die Anzahl der Endpunkte mit signifikantem Vorteil von Extrakt aus Cannabis sativa in der Studie SAVANT höher ist als in der Studie GWSP0604.
  • Gleichfalls ist der signifikante Effekt bei dem Endpunkt Verbesserung der Spastik um mindestens 18 % bzw. um mindestens 30% in der Studie SAVANT größer als in der Studie GWSP0604.
  • Aufgrund des Studiendesigns liegt jedoch bei der Studie SAVANT eine mögliche Überschätzung der tatsächlichen Effektgröße vor.
  • In der Kategorie Lebensqualität zeigt sich kein aussagekräftiger Vorteil von Extrakt aus Cannabis sativa gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, gleichfalls ergeben sich aus den Daten zu den erhobenen Nebenwirkungen keine Hinweise auf einen größeren Schaden oder einen größeren Nutzen von Extrakt aus Cannabis sativa gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Extrakt aus Cannabis sativa auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV unter Berücksichtigung der Unsicherheiten bezüglich der Effektstärke der Ergebnisse der Studie SAVANT und der vorliegenden Ausprägung der Spastik um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des Gesundheitszustands.