Erenumab (1) – Aimovig®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie LIBERTY handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde RCT im Parallelgruppendesign zum Vergleich von Erenumab + BSC mit Placebo + BSC über einen Zeitraum von 12 Wochen bei erwachsenen Patienten mit seit mindestens 12 Monaten dokumentierter episodischer Migräne.

a) Unbehandelte erwachsene Patienten und Patienten, die auf mindestens eine prophylaktische Medikation nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben oder für diese nicht geeignet sind

• Zur Migräneprophylaxe bei unbehandelten erwachsenen Patienten und Patienten, die auf mindestens eine prophylaktische Medikation nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben oder für diese nicht geeignet sind, ist der Zusatznutzen für Erenumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Für diese Patientenpopulation wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens von Erenumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.

b) Erwachsene Patienten, die auf die medikamentösen Therapien/Wirkstoffklassen Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin nicht ansprechen, für diese nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen

• Zur Migräneprophylaxe bei erwachsenen Patienten, die auf die medikamentösen Therapien/Wirkstoffklassen Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin nicht ansprechen, für diese nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen, ist der Zusatznutzen für Erenumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Für diese Patientenpopulation wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens von Erenumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.

c) Erwachsene Patienten, die auf keine der genannten medikamentösen Therapien/ Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Valproinsäure, Clostridium botulinum Toxin Typ A) ansprechen, für diese nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen

• Zur Migräneprophylaxe bei erwachsenen Patienten, die auf keine der genannten medikamentösen Therapien/ Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Valproinsäure, Clostridium botulinum Toxin Typ A) ansprechen, für diese nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen, liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Erenumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best Supportive Care (BSC) vor.
• Mortalität
  • Gesamtmortalität
  • In der Studie LIBERTY trat in den beiden Studienarmen kein Todesfall auf. Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Symptomatik (Migränetage pro Monat; Migräneattacken pro Monat)
  • In der Studie LIBERTY war ein Migränetag definiert als ein Kalendertag, an dem ein Patient einen Migränekopfschmerz dokumentierte. Der Migränekopfschmerz wiederum war definiert als Migräne mit oder ohne Aura über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten, der zudem bezüglich Schmerzintensität und/oder der Einnahme von Akutmedikation den Kriterien der ICHD-3-Klassifikation entsprach. Schmerzen werden als patientenrelevant angesehen.
  • Für den Endpunkt Migränetage pro Monat werden die Responderanalysen für eine Reduktion um ≥ 50 % herangezogen. Es lässt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Erenumab + BSC gegenüber Placebo+ BSC ableiten: während in der Studie LIBERTY unter Erenumab + BSC 30 % der Patienten (26 aus 86) eine Reduktion der Migränetage pro Monat um ≥ 50 % erreichten, war dies unter Placebo + BSC für 14% der Patienten (14 aus 104) der Fall (RR: 2,25 [95% KI: 1,25; 4,03]; p= 0,005). Dieser Vorteil wird als beträchtlich eingeschätzt.
  • Ergänzend werden auch die präspezifizierten Responderanalysen zum Endpunkt „Migräneattacken pro Monat“ dargestellt. In der Studie LIBERTY war eine Migräneattacke operationalisiert als Episode eines qualifizierten Migränekopfschmerzes oder der Einnahme migränespezifischer Akutmedikation im Rahmen einer Aura. Der statistisch signifikante Vorteil zugunsten von Erenumab + BSC zeigt sich ebenfalls im abgebildeten Endpunkt „Migräneattacken pro Monat“; hier erreichten in der Studie LIBERTY 23 % der Patienten (20 aus 86) unter Erenumab + BSC eine Reduktion um ≥ 50 % Migräneattacken pro Monat, wohingegen unter Placebo + BSC 12 % der Patienten (12 aus 104) das Ereignis erreichten (RR: 2,02 [95% KI: 1,05; 3,88]; p= 0,033).
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6) – Verbesserung um ≥ 5 Punkte
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie LIBERTY mithilfe des Instruments Headache Impact Test-6 (HIT-6) erhoben. Hierbei handelt es sich um ein Instrument zur Erfassung der mit Kopfschmerz verbundenen Beeinträchtigung eines Patienten innerhalb des vergangenen Monats.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Erenumab + BSC gegenüber Placebo + BSC; es erreichen statistisch signifikant mehr Patienten eine Verbesserung um ≥ 5 Punkte im HIT-6 unter Erenumab + BSC (51%) gegenüber einer Behandlung mit Placebo + BSC (27%) (RR: 1,90 [95% KI: 1,30; 2,77]; p< 0,001). Dieser Vorteil wird als beträchtlich eingeschätzt.
• Nebenwirkungen - SUEs und Abbruch wegen UEs
  • Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich zu Woche 12 jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen Erenumab + BSC und Placebo + BSC.
• Gesamtbewertung
  • Zusammenfassend zeigen sich in den Endpunktkategorien Morbidität für den Endpunkt „Migränetage pro Monat“ sowie in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zu Woche 12 statistisch signifikante, beträchtliche Vorteile für Erenumab + BSC gegenüber Placebo + BSC. Für den Endpunkt „Aktivitätsbeeinträchtigungen“ (WPAI) ergibt sich ein nicht-quantifizierbarer, statistisch signifikanter, klinisch relevanter Vorteil für Erenumab + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • In der Kategorie der Nebenwirkungen lassen sich für Erenumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC keine Vor- oder Nachteile zu Woche 12 ableiten.
  • In der Gesamtschau ergeben sich in den Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität für Erenumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie im Rahmen der Studie zu Woche 12 ausschließlich positive Effekte, denen keine negativen Ergebnisse aus anderen Kategorien gegenüberstehen.
  • Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung erachtet der G-BA den Zusatznutzen für Erenumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best Supportive Care zur Migräneprophylaxe bei erwachsenen Patienten, die auf keine der genannten medikamentösen Therapien/ Wirkstoffklassen (Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Valproinsäure, Clostridium botulinum Toxin Typ A) ansprechen, für diese nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen, als bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens und stuft das Ausmaß des Zusatznutzens als beträchtlich ein.
  • Die Bewertung des Zusatznutzens erfolgt auf Basis der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie LIBERTY. Aus dieser Studie war der Teil der eingeschlossenen Patienten für die Nutzenbewertung relevant, der aufgrund der Vortherapien die Charakteristika der Patientenpopulation c erfüllte.
  • Das Verzerrungspotenzial wird für die vorgelegte Studie LIBERTY auf Studienebene als niedrig eingestuft. Während das Verzerrungspotential auf Endpunktebene für die Endpunkte Gesamtmortalität, allgemeine Beeinträchtigung durch Kopfschmerz (HIT-6), Gesundheitszustand (VAS des EQ-5D) sowie schwerwiegende UEs (SUEs) und Abbruch wegen UEs als niedrig eingestuft wird, wird dieses für die Endpunkte Symptomatik (Migränetage pro Monat), körperliche Funktion (MPFID) und Beeinträchtigung der Arbeitsproduktivität und Aktivität (WPAI-Headache) als hoch angesehen. Für die Endpunkte mit hohem Verzerrungspotential ist unklar, ob eine bedeutsame Anzahl an Tagen bzw. bedeutsame Zeiträume während der Beobachtungsphase unberücksichtigt blieben.
  • In der Gesamtschau resultiert bezüglich der Aussagesicherheit ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.