Emtricitabin / Rilpivirin / Tenofovirdisoproxil (1) – Eviplera®

• Klinische Studien
  • In seinem Dossier hat der pharmazeutische Unternehmer zur Beantwortung der Fragestellung die Metaanalysen der Ergebnisse von zwei randomisierten kontrollierten Studien vorgelegt, C209 (Rilpivirine versus efavirenz with tenofovir and emtricitabine in treatment-naïve adults infected with HIV-1, ECHO) und C215 (Rilpivirine versus efavirenz with two background nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors in treatmentnaïve adults infected with HIV-1, THRIVE).
  • Metaanalysen mit Einschluss der Studie C204 (A phase IIb randomized, partially blinded, dose-finding trial of TMC278 in antiretroviral naïve HIV-1 infected subjects) wurden erst im Rahmen des schriftlichen Stellungnahmeverfahrens eingereicht.

HIV-1-Infektion: antiretroviral nicht vorbehandelte erwachsene Patienten mit einer Viruslast von ≤ 100000 HIV-1-RNA-Kopien/ml

• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Emtricitabin, Rilpivirin, Tenofovirdisoproxil auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV als gering ein.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie "Efavirenz in Kombination mit Tenofovir plus Emtricitabin" handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine relevante Vermeidung dermatologischer und neurologischer Nebenwirkungen erreicht wird.
• Morbidität - Virologisches Ansprechen (Viruslast)
  • Für den Endpunkt "Virologisches Ansprechen (Viruslast)" liegt für Rilpivirin kein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
  • Der Endpunkt "Virologisches Ansprechen (Viruslast)" ist im vorliegenden Anwendungsgebiet patientenrelevant.
  • Die Woche-48-Daten zeigen kein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten von Emtricitabin, Rilpivirin, Tenofovirdisoproxil (88,9 % vs. 84,9 %; RR 0,76 [0,48; 1,21]; p = 0,246).
  • Für diesen Endpunkt wird ein geschlechtsspezifischer Unterschied angedeutet (IQWiG-Addendum, Interaktionstest p = 0,104).
  • Bei nach Geschlecht getrennter Betrachtung liegt für Männer ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten von Emtricitabin, Rilpivirin, Tenofovirdisoproxil vor (91,4 % vs. 84,5 %; AD = 6,9 %; RR 0,56 [0,33; 0,95]; p = 0,033), nicht jedoch für Frauen (81,6 % vs. 85,9 %; RR 1,20; [0,57; 2,55]; p = 0,633).
  • Vor dem Hintergrund der bisherigen Erfahrungen in der HIV-Therapie erscheint ein geschlechtsspezifischer Unterschied virusbiologisch nicht plausibel und medizinisch nicht begründet.
  • Deshalb wird die Bewertung des Endpunktes "Virologisches Ansprechen" nicht nach Geschlechtern getrennt vorgenommen.
  • Es liegt daher für den Endpunkt "Virologisches Ansprechen (Viruslast)" für die Wirkstoffkombination Rilpivirin, Emtricitabin, Tenofovir kein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Efavirenz, Emtricitabin, Tenofovir vor.
• Nebenwirkungen - Hautereignisse
  • In Betrachtung der dermatologischen Nebenwirkungen liegt für Rilpivirin in Kombination mit Emtricitabin und Tenofovir ein geringer Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
  • Für den Endpunkt "Hautereignisse" zeigt sich zwischen den Studien keine Heterogenität.
  • Auf Basis der Metaanalyse zeigt sich ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten der Rilpivirin-Kombination mit Emtricitabin und Tenofovir.
  • Die häufigsten unerwünschten Hautereignisse in Prüf- und Vergleichsarm der Studien C209 und C215 waren laut EPAR (European Public Assessment Report) "Hautausschläge" und "Juckreiz".
  • Auch unter Berücksichtigung des Schweregrads der Erkrankung HIV handelt es sich bei den beobachteten Hautereignissen ihrer Art nach nicht um schwerwiegende oder schwere Gesundheitsstörungen.
  • Um die dermatologischen Nebenwirkungen abzubilden, wurden vom pharmazeutischen Unternehmer zwei Endpunkte beschrieben: der Endpunkt "Hautereignisse" und der Endpunkt "Hautausschläge" als Untergruppe der "Hautereignisse".
  • Der Endpunkt "Hautereignisse" wird als übergeordneter Endpunkt für die Bewertung des Zusatznutzens von Emtricitabin, Rilpivirin, Tenofovir herangezogen.
  • In der Operationalisierung setzt sich der Endpunkt "Hautereignisse" aus mehreren MedDRA preferred terms dermatologischer Ereignisse zusammen, die in den jeweiligen Studien nicht eindeutig präspezifiziert und studienübergreifend nicht identisch waren.
  • Daher wird das Verzerrungspotenzial dieser Auswertung als hoch eingestuft.
  • Aufgrund der geringfügigen Effektstärke der Ergebnisse und des hohen Verzerrungspotentials auf Endpunktebene wird die Aussagesicherheit von Beleg auf Hinweis herabgestuft.
  • Es liegt daher für den Endpunkt "Hautereignisse" für die Wirkstoffkombination Emtricitabin, Rilpivirin, Tenofovir ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Efavirenz, Emtricitabin, Tenofovir vor.
• Nebenwirkungen - Erkrankungen des Nervensystems (SOC)
  • In Betrachtung der neurologischen Nebenwirkungen wertet der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens der Rilpivirin-Kombination gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für den Endpunkt "Erkrankungen des Nervensystems (SOC)" als gering.
  • Die Studienergebnisse zeigen für die Rilpivirin-Kombination gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie eine statistisch signifikante, klinisch relevante Vermeidung neurologischer Nebenwirkungen.
  • Die Vermeidung neurologischer Nebenwirkungen ist unmittelbar patientenrelevant.
  • Die häufigsten unerwünschten neurologischen Ereignisse in Prüf- und Vergleichsarm der Studien C209 und C215 waren laut EPAR "Schwindel", "Kopfschmerzen", "Somnolenz" und "Konzentrationsstörung".
  • Um die neurologischen Nebenwirkungen abzubilden, wurden vom pharmazeutischen Unternehmer zwei Endpunkte beschrieben: der Endpunkt "Neurologische Ereignisse" und der Endpunkt "Erkrankungen des Nervensystems (SOC)".
  • In der Operationalisierung setzt sich der Endpunkt "Neurologische Ereignisse" aus mehreren MedDRA preferred terms neurologischer Ereignisse zusammen, die in den jeweiligen Studien nicht eindeutig präspezifiziert und studienübergreifend nicht identisch waren.
  • Daher wird das Verzerrungspotenzial dieser Auswertung als hoch eingestuft.
  • Der Endpunkt "Erkrankungen des Nervensystems (SOC)" nimmt im Unterschied hierzu keine nachträgliche Auswahl bestimmter Ereignisse vor.
  • Es werden – bis auf diejenigen Ereignisse, die den prioritären primary SOCs Infektionen und Neoplasmen zugeordnet werden – alle Ereignisse erfasst, die die SOC "Erkrankungen des Nervensystems" einschließt.
  • Insgesamt wird das Verzerrungspotenzial der Operationalisierung für den Endpunkt "Erkrankungen des Nervensystems (SOC)" niedriger als für den Endpunkt "Neurologische Ereignisse" bewertet und daher der Endpunkt "Erkrankungen des Nervensystems (SOC)" für die Bewertung des Zusatznutzens der Rilpivirin-Kombination herangezogen.
  • Die Aussagesicherheit der vorliegenden Metaanalyse zu diesem Endpunkt wird als hinreichend für einen Beleg eingestuft.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Aus den vorgelegten Daten lässt sich für die Dimension "Gesundheitsbezogene Lebensqualität" (körperliche und psychische Gesundheit, SF-36v2) kein Zusatznutzen für die Rilpivirin-Kombination mit Emtricitabin und Tenofovir im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten.
  • Hinzu kommt, dass die Verringerung von Nebenwirkungen nicht zu einer relevanten Verbesserung der Lebensqualität geführt hat.