Elvitegravir / Cobicistat / Emtricitabin / Tenofovirdisoproxil (1) – Stribild®

• Klinische Studien
  • In die Bewertung wurden 2 randomisierte kontrollierte Studien eingeschlossen (GS-US-236-0102 und GS-US-236-0104) mit einer randomisierten Behandlungsdauer von 96 Wochen bzw. 60 Wochen.
  • Bei der Studie GS-US-236-0102 handelt es sich um eine Phase-III-Studie mit 707 randomisierten Patienten.
  • Bei der Studie GS-US-236-0104 handelt es sich um eine doppelblinde Zulassungsstudie der Phase-II mit 71 randomisierten Patienten und einer Studiendauer von 96 Wochen, wobei nur die ersten 60 Behandlungswochen doppelblind unter randomisierten und kontrollierten Bedingungen durchgeführt wurden und in die Bewertung einflossen.
  • In beiden Studien wurde das Kombinationsarzneimittel EVG/COBI/FTC/TDF direkt mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie, Efavirenz in Kombination mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil EFV/FTC/TDF, verglichen.

a) nicht antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten

• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität war das Ergebnis statistisch nicht signifikant, weder nach 96 noch nach 48/60 Wochen.
  • Ein Zusatznutzen oder größerer Schaden von EVG/COBI/FTC/TDF im Vergleich zu EFV/FTC/TDF ist für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Morbidität
  • Zur Bewertung der Morbidität liegen Ergebnisse zu inzidenten AIDS-definierenden Ereignissen, dem virologischen Ansprechen und der CD4-Zellzahl vor.
  • Die virologischen Endpunkte CD4-Zellzahl und virologisches Ansprechen sind ausreichend valide Surrogatendpunkte für den kombinierten Endpunkt „AIDS-definierende Erkrankungen/Tod“.
  • AIDS-definierende Ereignisse
  • Der Endpunkt AIDS-definierende Ereignisse (CDC Klasse C Ereignisse) setzt sich hauptsächlich aus opportunistischen Infektionen (z. B. Pneumonien) und typischen Tumoren (z. B. Kaposi Sarkom, Lymphome) zusammen, die das Auftreten von AIDS manifestieren.
  • Ziel jeder antiretroviralen Therapie ist es, das Auftreten der in dem Endpunkt AIDS-definierenden Ereignisse zusammengefassten Ereignisse und somit den Ausbruch von AIDS zu verhindern.
  • Unter einer Behandlung mit EVG/COBI/FTC/TDF erlitten zum Auswertungszeitpunkt 96 Wochen statistisch signifikant mehr Patienten ein AIDS-definierendes Ereignis als unter einer Behandlung mit EFV/FTC/TDF (8 Patienten vs. 1 Patient).
  • Aus den vorgelegten Unterlagen geht nicht eindeutig hervor, ob Ereignisse von Patienten, die bereits zu Studienbeginn die Diagnose AIDS aufwiesen, im Studienverlauf erneut gezählt wurden.
  • Das Auftreten AIDS-definierender Ereignisse innerhalb der ersten Monate nach Therapieeinleitung ist möglicherweise nicht als Folge einer nicht ausreichenden Wirksamkeit der Therapie zu werten, sondern kann auch auf dem bei einzelnen Patienten weit fortgeschrittenen Immundefekt zum Zeitpunkt des Therapiebeginns beruhen.
  • Von den insgesamt neun aufgetretenen AIDS-definierenden Ereignissen (CDC-C) traten drei Ereignisse innerhalb von 16 Tagen nach Therapiebeginn auf, 2 Ereignisse unter Therapie mit EVG/COBI/FTC/TDF und 1 Ereignis für EFV/FTC/TDF und könnten im o.g. Sinne als IRIS-Fälle gewertet werden.
  • Weiterhin trat bei 1 Patienten unter Therapie mit EVG/COBI/FTC/TDF ein Abfall der CD4-Zellzahl auf < 200/µL auf und wurde als AIDS-definierendes Ereignis gewertet.
  • Der statistisch signifikante Unterschied für den Endpunkt AIDS-definierende Ereignisse bleibt allerdings auch nach Herausnahme der genannten Fälle bestehen (4 Patienten in der Gruppe EVG/COBI/FTC/TDF vs. kein Patient in der Gruppe EFV/FTC/TDF).
  • Die Anzahl der insgesamt aufgetretenen Ereignisse ist jedoch gering.
  • Virologisches Ansprechen
  • Das virologische Ansprechen (Time to loss of viral response TLOVR) wird in der Nutzenbewertung als ausreichend valider Surrogatendpunkt für den kombinierten Endpunkt „AIDS-definierende Erkrankungen/Tod“ herangezogen.
  • Für das virologische Ansprechen zeigte sich weder nach 96 Wochen (GS-US-236-0102) noch nach 48 Wochen (GS-US-236-0102/GS-US-236-0104) ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen.
  • "Virologisches Ansprechen (Viruslast)" ist ein validierter Surrogatparameter und ist patientenrelevant.
  • CD4-Zellzahlen
  • Der Endpunkt CD4-Zahl hat für Diagnostik und Therapieplanung der HIV-Infektion sowie für die Planung und Ergebnisauswertung von Studien in der Indikation HIV-Infektion eine große Bedeutung und wird daher in der Nutzenbewertung als ausreichend valider Surrogatendpunkt für den kombinierten Endpunkt „AIDS-definierende Erkrankungen/Tod“ herangezogen.
  • Für die CD4-Zellzahl war ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von EVG/COBI/FTC/TDF im Anstieg der Zellzahl nach 96 Wochen (GS-US-236-0102) nachweisbar (30 Zellen [1, 60]).
  • Dieser positive Effekt zugunsten von EVG/COBI/FTC/TDF zeigte sich auch im Ergebnis der Metaanalyse nach 60 Wochen.
  • Es bleibt unklar, ob der statistisch signifikante Unterschied auch einen klinisch relevanten Unterschied darstellt.
  • In Zusammenschau der Ergebnisse zu den AIDS-definierenden Erkrankungen, zum virologischen Ansprechen und zur CD4-Zellzahl wird kein eindeutiger Vor- oder Nachteil von EVG/COBI/FTC/TDF bezüglich der Morbiditätskriterien zur zweckmäßigen Vergleichstherapie festgestellt.
• Lebensqualität
  • In den Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0104 wurden keine Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben, obgleich diese Daten aus Sicht des G-BA bedeutsam sind.
• Nebenwirkungen
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten nach 96 Wochen statistisch signifikant häufiger unter einer Behandlung mit EVG/COBI/FTC/TDF auf.
  • Die gepoolten Daten nach 48/60 Wochen bestätigten dieses Ergebnis.
  • Insgesamt 2 Patienten unter einer Behandlung mit EVG/COBI/FTC/TDF wurden sowohl in der Kategorie AIDS-definierendes Ereignis als auch in der Kategorie SUE gezählt.
  • Wenn diese Patienten aus der Zahl der SUE herausgerechnet werden, verbleibt dennoch ein signifikantes Ergebnis (54/348 vs. 33/352; RR 1,66 [1,10; 2,49]; p=0,014).
  • Für den Endpunkt psychiatrische Erkrankungen (SOC) zeigte sich zum Auswertungszeitpunkt 96 Wochen ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von EVG/COBI/FTC/TDF im Vergleich zu EFV/FTC/TDF.
  • Die gepoolten Daten nach 46/60 Wochen bestätigten dieses Ergebnis.
  • Für den Endpunkt Erkrankungen des Nervensystems (SOC) zeigte sich zum Auswertungszeitpunkt 96 Wochen ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von EVG/COBI/FTC/TDF im Vergleich zu EFV/FTC/TDF.
  • Die gepoolten Daten nach 46/60 Wochen bestätigten dieses Ergebnis.
  • Für den Endpunkt Hautausschläge (präspezifizierte Auswahl der bevorzugten Bezeichnungen PT) zeigte sich zum Auswertungszeitpunkt 96 Wochen ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von EVG/COBI/FTC/TDF im Vergleich zu EFV/FTC/TDF.
  • Die gepoolten Daten nach 46/60 Wochen bestätigten dieses Ergebnis.
  • Renale Ereignisse (präspezifizierte PT-Auswahl) traten nach 96 Wochen statistisch signifikant häufiger unter einer Behandlung mit EVG/COBI/FTC/TDF auf.
  • Die gepoolten Daten nach 46/60 Wochen bestätigten dieses Ergebnis nicht.
  • Bei den Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes (SOC) zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen, weder nach 96 noch nach 48/60 Wochen.

Therapieerfahrene Patienten, bei denen HIV-1 keine Mutationen aufweist, die bekanntermaßen mit Resistenzen gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe von Stribild® assoziiert sind

• Für vorbehandelte erwachsene Patienten bei denen HIV-1 keine bekannten Mutationen aufweist, die mit Resistenzen gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe der Kombination Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil assoziiert sind, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Für die Patientengruppe der vorbehandelten Patienten lag keine relevante Studie für die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Ein Zusatznutzen von EVG/COBI/FTC/TDF gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (individuelle Therapie) ist daher für diese Population nicht belegt.
• Die im Rahmen der Zulassung vorgenommene Übertragung der Ergebnisse von nicht vorbehandelten Patienten auf bereits antiretroviral vorbehandelte Patienten ist für die Bewertung des Zusatznutzens auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV nicht geeignet.