Elosulfase alfa (2) – Vimizim®

• Klinische Studien
  • In der randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden MOR-004 wurden Patienten mit Mukopolysaccharidose Typ IVA im Alter von fünf Jahren und älter mit einer Ausgangs-Gehstrecke zwischen 30 und 325 Meter über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen untersucht.
  • In der unkontrollierten Verlängerungsstudie MOR-005 wurden Patienten, die die Studie MOR-004 erfolgreich abgeschlossen haben, bis zu maximal 240 Wochen weiter beobachtet.
  • Bei der Studie MOR-001 handelt es sich um eine longitudinale Studie zur Untersuchung des natürlichen Krankheitsverlaufs von MPS IVA.

a) Patienten aller Altersklassen mit Mukopolysaccharidose vom Typ IVA (Morquio A-Syndrom, MPS IVA)

• Bei Patienten aller Altersklassen mit Mukopolysaccharidose vom Typ IVA (Morquio A-Syndrom, MPS IVA) liegt ein geringer Zusatznutzen vor.
• Das geringe Ausmaß der Verbesserung der körperlichen Belastungsfähigkeit war in einer unklaren klinischen Relevanz der Ergebnisse, der weiten Streuung der Ausgangswerte und der kurzen Studiendauer im Verhältnis zum langfristigen Verlauf und Fortschreiten der Erkrankung begründet.
• Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung, sowie der Stellungnahmen, ist der G-BA zu dem Ergebnis gelangt, das Ausmaß des Zusatznutzens von Elosulfase alfa als gering einzustufen.
• Mortalität
  • Es liegen keine Daten zur Mortalität vor, daher kann hinsichtlich der Mortalität keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität - Änderung der Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (6-minute walk test, 6MWT)
  • Der primäre Endpunkt der Studie MOR-004 war die Änderung der Gehstrecke vom Ausgangswert bis Woche 24 und wurde mit dem Sechs-Minuten-Gehtest bestimmt.
  • Der adjustierte Behandlungsunterschied zwischen dem Elosulfase alfa- und dem Placebo-Arm lag bei ca. 22,5 m und war statistisch signifikant zugunsten von Elosulfase alfa (p = 0,0174).
  • Auch nach 72 bzw. 120 Wochen zeigt sich unter der Behandlung mit Elosulfase alfa eine mittlere Verbesserung der Gehstrecke von 32,3 bzw. 32,7m im Vergleich zur Baseline, wohingegen die Subpopulation der historischen, natürlichen Kontrollkohorte (MOR-001) nach einem bzw. zwei Jahren Beobachtungszeit eine Verschlechterung der Gehstrecke um -8,9 bzw. -16,2 m aufweist. Der Unterschied ist statistisch signifikant zugunsten von Elosulfase alfa (p=0,0049 und p=0,0029).
  • Die Aussagekraft der Ergebnisse ist jedoch aufgrund der o.g. Unsicherheiten des historischen Vergleiches deutlich eingeschränkt.
• Morbidität - Änderung im Drei-Minuten-Treppensteigen-Test (3-minute step climbing test, 3MSCT)
  • Unter Elosulfase alfa zeigte sich im Vergleich zu Placebo keine statistisch signifikante Verbesserung im 3MSCT.
  • Da sich die Evidenzlage, Operationalisierung und Durchführung zu diesem Test auch in der erneuten Nutzenbewertung nicht geändert hat, wird der Endpunkt nicht als bewertungsrelevant eingestuft.
  • Hinsichtlich der Änderung im 3MSCT kann aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität - MPS Health Assessment Questionnaire (MPS HAQ)
  • Es zeigte sich bei den Unterschieden in den drei Gesamtscores Selbstversorgung, Mobilität und Hilfe durch die Betreuer keine statistische Signifikanz.
  • Inwieweit das MPS HAQ ein geeignetes und valides Instrument zur Bewertung der Morbidität bei MPS IVA ist, bleibt daher unklar.
  • Hinsichtlich des MPS HAQ kann aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität - Rollstuhlnutzung und Verwendung von Gehhilfen
  • Insgesamt zeigt sich bezogen auf die Baselinewerte ein nummerischer Vorteil hinsichtlich einer Verbesserung (keine/geringere Rollstuhlnutzung) unter der Therapie mit Elosulfase alfa gegenüber der natürlichen Kontrolle (18,5 vs. 5,7 %).
  • Der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant.
  • Bezüglich der Nutzung von Gehhilfen konnte ein signifikanter Unterschied zugunsten der Behandlung mit Elosulfase alfa nach 2 Jahren gezeigt werden (p=0,037).
  • Die Aussagekraft des Ergebnisses ist folglich stark eingeschränkt.
  • Hinsichtlich der Rollstuhlnutzung und Verwendung von Gehhilfen kann aufgrund der oben genannten Unsicherheiten auf Basis der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität - Respiratorische Funktion
  • Insgesamt zeigten sich zu beiden Zeitpunkten des Vergleichs der mit Elosulfase alfa behandelten Gruppe und der Subpopulation der historischen Kontrollkohorte (MOR-001) keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Änderung des FEV1-Wertes gegenüber Baseline.
  • Hinsichtlich der respiratorischen Funktion kann aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Lebensqualität
  • Es liegen keine Daten zur Lebensqualität vor, daher kann hinsichtlich der Lebensqualität keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Nebenwirkungen
  • Schwerwiegende UE traten im Elosulfase alfa-Arm bei 9 Patienten (15,5 %) gegenüber 2 Patienten (3,4 %) im Placebo-Arm auf. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant (RR: 4,58; 95 % KI: [1,03; 20,29]; p = 0,0452).
  • IAR, die zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Infusion führten und eine medizinische Intervention erforderten traten bei 13 Patienten (22,4 %) im Elosulfase alfa-Arm gegenüber keinem Patienten im Placebo-Arm auf. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant (RR: 26,45; 95 % KI: [1,61; 435,50]; p = 0,0219).
  • Die vergleichenden Ergebnisse hinsichtlich der Nebenwirkungen einer Behandlung mit Elosulfase alfa gegenüber einer Placebo-Behandlung sind aufgrund der kurzen Erhebungsdauer in ihrer Aussagekraft eingeschränkt bewertbar, weisen jedoch auf einen Schaden der Behandlung mit Elosulfase alfa hin.
  • Für die erneute Nutzenbewertung liegen in der Kategorie Nebenwirkungen keine vergleichenden Daten vor.
• Gesamtbewertung
  • In Bezug auf die Endpunkte der Kategorie Morbidität zeigte sich durch die Behandlung mit Elosulfase alfa gegenüber Placebo eine Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit im 6-Minuten-Gehstrecke-Test nach 24 Wochen und ein Hinweis darauf, dass auch nach 120-wöchiger Behandlung mit Elosulfase alfa eine Verbesserung der Gehstrecke im Vergleich zum natürlichen Krankheitsverlauf erreicht wird.
  • Die Ergebnisse des historischen Vergleiches sind jedoch mit den genannten Unsicherheiten behaftet, die unter anderem in einer selektiven Patientenauswahl der für den historischen Vergleich herangezogenen MOR-001-Population und fehlenden Angaben zur Operationalisierung begründet sind.
  • Es konnten darüber hinaus keine gesicherten Vorteile der Behandlung mit Elosulfase alfa bezüglich weiterer Endpunkte gezeigt werden.
  • Das im Endpunkt „Änderung der Gehstrecke im 6MWT“ erreichte Ausmaß der Verbesserung der körperlichen Belastungsfähigkeit wird aufgrund der weiterhin unklaren klinischen Relevanz bzw. eingeschränkten Aussagekraft der Ergebnisse, der Unsicherheit in der Datenlage der Studien des historischen Vergleichs und der weiten Streuung der Ausgangswerte als gering bewertet.