Elosulfase alfa (1) – Vimizim®

• Klinische Studien
  • Der Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens für Elosulfase alfa wird die Studie MOR-004 zugrunde gelegt. In der randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden MOR-004 wurden Patienten mit Mukopolysaccharidose Typ IVA im Alter von fünf Jahren und älter mit einer Ausgangs-Gehstrecke zwischen 30 und 325 Meter über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen untersucht.

Behandlung eines seltenen Leidens (Morbus Morquio A, MPS IVA) nach der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden

• Bei Patienten aller Altersklassen mit Mukopolysaccharidose vom Typ IVA (Morquio A-Syndrom, MPS IVA) liegt ein geringer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Elosulfase alfa auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein. Es handelt sich gemäß § 5 Absatz 7 i.V.m. § 2 Absatz 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine Verringerung von nicht schwerwiegenden Symptomen der Erkrankung (Endpunkt Morbidität) erreicht wird.
• Mortalität
  • Es liegen keine Daten zur Mortalität vor, daher kann hinsichtlich der Mortalität keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität - Änderung der Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (6-minute walk test, 6MWT)
  • Der primäre Endpunkt der Studie MOR-004 war die Änderung der Gehstrecke vom Ausgangswert bis Woche 24 und wurde mit dem Sechs-Minuten-Gehtest bestimmt.
  • Der adjustierte Behandlungsunterschied zwischen dem Elosulfase alfa- und dem Placebo-Arm lag bei ca. 22,5 m und war statistisch signifikant zugunsten von Elosulfase alfa (p = 0,0174).
  • Das im Endpunkt Änderung der Gehstrecke im 6MWT erreichte Ausmaß der Verbesserung der körperlichen Belastungsfähigkeit wird aufgrund der unklaren klinischen Relevanz der Ergebnisse für den Endpunkt „Änderung der Gehstrecke im 6MWT“, der weiten Streuung der Ausgangswerte und der kurzen Studiendauer im Verhältnis zum langfristigen Verlauf und Fortschreiten der Erkrankung als gering bewertet.
  • In Bezug auf die Endpunkte der Kategorie Morbidität ergibt sich insgesamt ein geringer Zusatznutzen hinsichtlich der Änderung der Gehstrecke im 6MWT.
• Morbidität - Änderung im Drei-Minuten-Treppensteigen-Test (3-minute step climbing test, 3MSCT)
  • Zusätzlich zum 6MWT wurde die Ausdauer in der MOR-004-Studie mit dem Drei-Minuten-Treppensteigen-Test (3MSCT) erhoben.
  • Unter Elosulfase alfa zeigte sich im Vergleich zu Placebo keine statistisch signifikante Verbesserung im 3MSCT.
  • Hinsichtlich der Änderung im 3MSCT kann aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität - Änderung des MPS Health Assessment Questionnaire (MPS HAQ)
  • Das MPS HAQ wird nicht als geeignetes Instrument zur Erhebung der Lebensqualität bei MPS-Patienten eingestuft. Zudem liegen keine Validierungsstudien des Instruments vor.
  • Es zeigte sich bei den Unterschieden in den drei Gesamtscores Selbstversorgung, Mobilität und Hilfe durch die Betreuer keine statistische Signifikanz.
  • Hinsichtlich des MPS HAQ kann aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität - Respiratorische Funktion
  • Die respiratorische Funktion wurde mit unterschiedlichen Parametern gemessen. Dabei wurden insbesondere das Einsekundenvolumen (Forced expiratory volume in 1 Second, FEV1) und das maximal erreichbare Atemzeitvolumen (Maximum Voluntary Ventilation, MVV) im Dossier adressiert. Es zeigten sich keine statistisch signifikanten Änderungen hinsichtlich der MVV und FEV1 bis Woche 24.
  • Hinsichtlich der respiratorischen Funktion kann aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität - Anthropometrie
  • In der Studie MOR-004 wurden unterschiedliche anthropometrische Parameter erhoben: Wachstumsrate, Größe im Stehen, Sitzhöhe und Gewicht.
  • Die Unterschiede zwischen dem Elosulfase alfa-Arm und dem Placebo-Arm zeigten bis Woche 24 weder für die Änderung der normalisierten z-Werte der Stehhöhe noch für die Änderung der normalisierten z-Werte der Wachstumsrate eine statistische Signifikanz.
  • Hinsichtlich der Anthropometrie kann aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Lebensqualität
  • Es liegen keine Daten zur Lebensqualität vor, daher kann hinsichtlich der Lebensqualität keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie MOR-004 wurden unerwünschte Ereignisse (UE) bis zur letzten Visite erfasst und bis 30 Tage nach der letzten Visite, wenn sie schwerwiegend waren.
  • Schwerwiegende UE traten im Elosulfase alfa-Arm bei 9 Patienten (15,5 %) gegenüber 2 Patienten (3,4 %) im Placebo-Arm auf. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant (RR: 4,58; 95 % KI: [1,03; 20,29]; p = 0,0452).
  • Infusionsreaktionen (IAR), die zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Infusion führten und eine medizinische Intervention erforderten traten bei 13 Patienten (22,4 %) im Elosulfase alfa-Arm gegenüber keinem Patienten im Placebo-Arm auf. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant (RR: 26,45; 95 % KI: [1,61; 435,50]; p = 0,0219).
  • Die vorliegenden Ergebnisse hinsichtlich der Nebenwirkungen sind aufgrund der kurzen Erhebungsdauer in ihrer Aussagekraft eingeschränkt bewertbar, weisen jedoch auf einen Schaden der Behandlung mit Elosulfase alfa hin.
• Gesamtbetrachtung
  • In der Gesamtbetrachtung werden die Ergebnisse zur Morbidität unter Berücksichtigung der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen als eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens bewertet. Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung, sowie der Stellungnahmen, ist der G-BA zu dem Ergebnis gelangt, das Ausmaß des Zusatznutzens von Elosulfase alfa als gering einzustufen.