Eliglustat (1) – Cerdelga®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie ENCORE handelt es sich um eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische, offene Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III im Parallelgruppendesign, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Eliglustat im Vergleich zu einer Behandlung mit Imiglucerase bei mit Enzymersatztherapie vorbehandelten Patienten mit einem stabilen Gesundheitszustand über einen Zeitraum von 52 Wochen untersuchte.

Eliglustat zur Langzeitbehandlung von erwachsenen Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 (GD1), die in Bezug auf Cytochrom-P450 Typ 2D6 (CYP2D6) langsame Metabolisierer (poor metabolisers, PMs), intermediäre Metabolisierer (intermediate metabolisers, IMs) oder schnelle Metabolisierer (extensive metabolisers, EMs) sind

• Zusammenfassend wird das Ausmaß des Zusatznutzens von Eliglustat wie folgt bewertet:
• Zur Langzeitbehandlung von erwachsenen Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 (GD1), die in Bezug auf Cytochrom-P450 Typ 2D6 (CYP2D6) langsame Metabolisierer (poor metabolisers, PMs), intermediäre Metabolisierer (intermediate metabolisers, IMs) oder schnelle Metabolisierer (extensive metabolisers, EMs) sind, liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Eliglustat auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Entscheidungsrelevant ist in der vorliegenden Fallkonstellation und Indikation, dass die Nichtunterlegenheit von Eliglustat gegenüber Imiglucerase nicht adäquat gezeigt werden konnte.
• Die vom pharmazeutischen Unternehmer gewählte Nichtunterlegenheitsgrenze von 25 % für den zusammengesetzten Endpunkt (Milzvolumen, Lebervolumen, Hämoglobinspiegel, Thrombozytenzahl) der Studie ENCORE wird vom G-BA, wie bereits von der EMA, als nicht angemessen bewertet.
• Die Nichtunterlegenheitsgrenze von 15 % für den Endpunkt „Prozentuale Änderung des Milzvolumens“ basiert ebenfalls auf nicht ausreichend validen Daten.
• Zudem stellt das offene Studiendesign eine Limitation dar.
• Eine valide und aussagekräftige Einschätzung der Ergebnisse zur Quantifizierung des Zusatznutzens ist daher nicht möglich.
• Damit ist eine quantitative vergleichende Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.
• Mortalität
  • In der Studie ENCORE wurden keine Todesfälle beobachtet, Mortalität war kein Wirksamkeitsendpunkt.
  • Hinsichtlich der Mortalität kann aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität - Prozentuale Änderung des Milzvolumens
  • Die festgelegte Nichtunterlegenheitsgrenze von 15 % in Studie ENCORE wurde erreicht; diese ist jedoch aufgrund der bereits aufgeführten Begründung als kritisch zu betrachten.
  • Die geringfügige Verbesserung der Reduktion des Milzvolumens zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Behandlung mit Eliglustat im Vergleich zur Behandlung mit Imiglucerase.
  • Eine lang anhaltende Verringerung des pathologisch erhöhten Milzvolumens verbunden mit einer für den Patienten spürbaren Abnahme beeinträchtigender Krankheitssymptome und Verbesserung der Lebensqualität ist patientenrelevant.
  • Eine lang anhaltende Verringerung des pathologisch erhöhten Milzvolumens ist im vorliegenden Anwendungsgebiet patientenrelevant aufgrund des Risikos einer Splenektomie und der Gefahr einer Milzruptur.
• Morbidität - Mobilität und Knochenschmerzen
  • Für die Endpunkte Mobilität und Knochenschmerzen liegen lediglich deskriptive Darstellungen vor.
• Lebensqualität
  • Die Veränderung der Lebensqualität vom Basiswert bis Woche 52 wurde mit dem nicht krankheitsspezifischen Medical-Outcome-Study-36-Item-Short-Form-Gesundheitsfragebogen (SF-36) gemessen.
  • Die Ergebnisse nach 52 Behandlungswochen sind zusammengefasst als körperliche Summenskala und psychische Summenskala dargestellt.
  • In der Studie ENCORE beschreiben die Patientinnen und Patienten zu Beginn der Studie ihre gesundheitsbezogene Lebensqualität auf der körperlichen Summenskala im Bereich von 48,47 und 53,57 Punkten (Mittelwerte der Eliglustat- und Imiglucerase-Gruppe).
  • Bis Woche 52 erleben alle Patientinnen und Patienten eine tendenzielle Verbesserung (absolute Änderung in MW: 2,91 für Eliglustat vs. 1,39 für Imiglucerase).
  • Der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen Eliglustat und Imiglucerase ist bei der Auswertung der Eliglustat-Gruppe statistisch nicht signifikant weder in der psychischen noch in der körperlichen Summenskala.
• Nebenwirkungen
  • Bei 33 (97,1 %) Patienten im Eliglustat-Arm traten unerwünschte Ereignisse (UE) im Vergleich zu 42 (79,2 %) Patienten im Imiglucerase-Arm auf.
  • Dieser Unterschied ist statistisch signifikant (RR: 1,22; 95 % KI: [1,05; 1,42]; p = 0,0242).
  • Die meisten UE konnten den vier folgenden MedDRA-Systemorganklassen (SOCs) zugeordnet werden: Infektionen, Skelettmuskulatur, Bindegewebsund Knochenerkrankungen, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sowie Erkrankungen des Nervensystems.
  • Schwerwiegende UE traten ausschließlich im Eliglustat-Arm bei 4 Patienten (11,8 %) auf.
  • Dieser Unterschied ist statistisch signifikant (p = 0,0208).
  • Diese betrafen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen, gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen sowie Infektionen und parasitäre Erkrankungen.
  • Es traten keine SUE von besonderem Interesse auf.
  • Kein Patient in der Eliglustat-Gruppe brach die Therapie aufgrund von UE ab.
  • Die vorliegenden Ergebnisse hinsichtlich der Nebenwirkungen weisen auf einen Schaden der Behandlung mit Eliglustat im Vergleich zu Imiglucerase hin.
  • Jedoch bestehen aufgrund des offenen Studiendesigns und der durchschnittlich seit 10 Jahren bestehenden Therapie mit Imiglucerase im Kontrollarm Unsicherheiten hinsichtlich der Interpretation dieses Endpunktes.
  • In der Gesamtschau kann in der vorliegenden Fallkonstellation hinsichtlich der Nebenwirkungen keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse kommt der G-BA zu folgender Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens: ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datenlage eine quantifizierbare Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für patientenrelevante Endpunkte zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.