Eftrenonacog alfa (1) – Alprolix®

• Klinische Studien
  • Zur Bewertung des Zusatznutzens wurden die offenen, multizentrischen Studien B-LONG, Kids B-LONG und B-YOND eingeschlossen.
  • In die Studie B-LONG wurden 123 männliche Patienten ab 12 Jahren mit Hämophilie B mit ≤ 2 % endogener FIX-Aktivität eingeschlossen, die mit einem rekombinanten oder einem aus humanem Plasma gewonnenen Faktor-IX Präparats vorbehandelt waren.
  • In die Studie Kids-B-LONG wurden 15 Kinder unter 6 Jahren und 15 Kinder im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit schwerer Hämophilie B eingeschlossen.
  • In die Studie B-YOND wurden Patienten eingeschlossen, die vormals in den Studien B-LONG, Kids-B-LONG oder an einer anderen Studie mit Eftrenonacog alfa teilgenommen haben.

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel)

• Zusammenfassend wird der Zusatznutzen von Eftrenonacog alfa wie folgt bewertet: Es liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Mortalität
  • In der Kategorie Mortalität sind keine Ereignisse aufgetreten.
• Morbidität
  • Die darauf zurückzuführenden Endpunkte in Bezug auf den Faktorverbrauch („FIX-Verbrauch in der Prophylaxe“, „Anzahl Infusionen pro Monat“, „Dosis pro Infusion“) werden als nicht per se patientenrelevant eingeschätzt und werden nicht für die Ableitung von Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens herangezogen.
  • Sollten diese Faktoren relevant für Patienten sein, so sollte sich dies sowohl über die Endpunktkategorien Sicherheit und Lebensqualität als auch über die Blutungsrate, widerspiegeln.
• Lebensqualität
  • Für die Messung der Lebensqualität wurde in der Studie B-LONG der Fragebogen Haemo-QoL und Heam-A-QoL und in der Studie Kids-B-LONG der Fragebogen CHO-KLAT eingesetzt.
  • Es sind keine Ergebnisse zum Haemo-QoL und Heam-A-QoL aus der Studie B-YOND verfügbar.
  • In der Studie B-LONG haben zu wenige Patienten den Haemo-QoL-Fragebogen ausgefüllt, sodass keine validen Daten zu diesem Fragebogen aus dieser Studie verfügbar sind.
  • Aus der Studie B-LONG liegen Informationen zur Lebensqualität erhoben mittels Haem-A-QoL standen von 26 Patienten aus Studienarm 1 (n=33, wöchentliche dosisoptimierte Prophylaxe) und von 13 Patienten aus Studienarm 2 (n=15, individualisierte Intervallprophylaxe) vor.
  • Eine Veränderung des Haem-A-QoL-Werts im Zeitverlauf wurde als klinisch relevant eingeschätzt, wenn sie größer ist als die höchste Responseschwelle der Spanne, als möglicherweise klinisch relevant, wenn sich die Veränderung in der Spanne der Responseschwellen befindet und eine Veränderung wird als klinisch nicht relevant eingeschätzt, wenn sie kleiner ist als die niedrigste Responseschwelle der Spanne.
  • Für die Patienten in Studienarm 1 (wöchentliche dosisoptimierte Prophylaxe) zeigte sich für den Gesamtscore des Haem-A-QoL ein Median der Veränderung zu Baseline in Woche 26 von -6,82 und zu Woche 52 von -5,60.
  • Bei mehr als der Hälfte der Studienteilnehmer ist diese Veränderung als möglicherweise klinisch relevante Verbesserung der Lebensqualität einzustufen.
  • In Studienarm 2 (individualisierte Intervallprophylaxe) lag die mediane Veränderung zu Baseline in Woche 26 bei -5,83.
  • In Woche 52 lag die Veränderung bei mehr als der Hälfte der Studienteilnehmer unter der klinischen Relevanzschwelle.
  • Für die Domänen „Körperliche Gesundheit“ und „Sport und Freizeit“ ist die Responseschwelle für die mediane Veränderung zu Baseline bei -10,00.
  • Auch wenn für einen Teil der Studienteilnehmer in den Studienarmen 1 und 2 zu Woche 26 eine klinisch relevante, bzw. möglicherweise klinisch relevante Änderung zu Baseline vorlag, so lagen die Werte zu Woche 52 in beiden Domänen und in beiden Studienarmen bei mehr als der Hälfte der Studienteilnehmer unterhalb der klinischen Relevanzschwelle.
  • Valide Aussagen zur Lebensqualität lassen sich aus der geringen Rücklaufquote somit nicht ableiten.
  • In der Kids-B-LONG-Studie wurde die Lebensqualität mittels des CHO-KLAT erhoben.
  • Es zeigte sich jedoch keine Veränderung der Lebensqualität, laut Einschätzung der Bezugspersonen verschlechterte sich die Lebensqualität im Laufe der Studie sogar leicht.
  • Eine Beurteilung der klinischen Relevanz dieser Veränderung ist aufgrund der fehlenden Responseschwelle nicht möglich.
• Nebenwirkungen
  • Endpunkte der Kategorie Nebenwirkungen wurden in allen vorgelegten Studien erfasst.
  • Zu der studienübergreifend am häufigsten berichteten UE zählt die Nasopharyngitits.
  • In keiner der Studien sind allergische Reaktionen oder thrombotische Ereignisse aufgetreten, die als SUE gewertet wurden.
  • Bei keinem der Teilnehmer wurden Hemmkörper gebildet.
  • Allerdings beziehen sich die Schlussfolgerungen auf vorbehandelte Patienten, die ein geringeres Risiko gegenüber dem Auftreten von Hemmkörpern haben als therapienaive Patienten.
  • Nicht vorbehandelte Patienten wurden bisher nicht untersucht.
  • In der B-LONG Studie wurden zu Baseline bei 3 von insgesamt 121 Patienten nicht neutralisierende Antikörper gegen Eftrenonacog alfa gemessen, und bei einem weiteren Patienten entwickelten sie sich im Verlauf der Studie.
  • In der Kids-B-LONG Studie traten zu Baseline nur bei einem Patienten nicht neutralisierende Antikörper auf.
  • Nicht neutralisierende Antikörper können zu teils schweren Immunantworten führen und weisen möglicherweise auf ein immunogenes Potential des Wirkstoffes hin.
  • Es ist jedoch keine Aussagen dahingehend getroffen werden, inwiefern die Antikörperbildung vergleichbar zu anderen FIX- Präparaten ist.
  • Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens lassen sich aus den Ergebnissen bei den Nebenwirkungen nicht ableiten.
• Fazit
  • Aus den Ergebnissen zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen der vorgelegten Studien lassen sich Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens von Eftrenonacog alfa nicht ableiten.
  • Sollten diese Faktoren relevant für Patienten sein, so sollte sich dies sowohl über die Endpunktkategorien Sicherheit und Lebensqualität als auch über die Blutungsrate, die zur Nutzenbewertung herangezogen werden, widerspiegeln.
  • Eine intravenöse Injektion alle 2 bis 3 Tage kann vor dem Hintergrund der Schwere der Erkrankung möglicherweise eine Einschränkung in der Lebensqualität bei bestimmten Patientengruppen, insbesondere bei Kindern, darstellen.
  • In den vorgelegten Studien konnte jedoch durch die Reduktion der erforderlichen Injektionsfrequenz kein Nachweis einer klinisch relevanten Verbesserung der Lebensqualität erbracht werden.