Doravirin / Lamivudin / Tenofovirdisoproxil (1) – Delstrigo®

• Klinische Studien
  • In der Studie 021 wurde DOR/3TC/TDF mit EFV/Emtricitabin (FTC)/TDF verglichen. In der Studie 021 wurden insgesamt 734 Patientinnen und Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit DOR/3TC/TDF (N = 368) oder EFV/FTC/TDF (N = 366) zugeteilt.
  • Bei den Studien SINGLE und SPRING-1 handelt es sich um randomisierte Parallelgruppenstudien. Die Studie SINGLE wurde doppelblind und die Studie SPRING-1 partiell verblindet durchgeführt.
  • In der Studie SINGLE wurde DTG + ABC/3TC mit EFV/FTC/TDF verglichen. In die Studie SINGLE wurden im Verhältnis 1:1 insgesamt 844 Patientinnen und Patienten für die Behandlung mit DTG + ABC/3TC (N = 422) oder EFV/FTC/TDF (N = 422) randomisiert.
  • Bei der Studie SPRING-1 handelt es sich um eine Dosisfindungsstudie zu DTG. In die vorliegende Nutzenbewertung gehen nur die Patientinnen und Patienten aus dem Studienarm ein, in dem entsprechend der Fachinformation die tägliche Dosis für Erwachsene von 50 mg DTG (N = 51) verabreicht wurde. Die Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm (N = 52) erhielten EFV.

a) Therapienaive erwachsene HIV-1 Patienten, bei denen die HI-Viren keine Mutationen aufweisen, die bekanntermaßen mit einer Resistenz gegen die Substanzklasse der NNRTI, Lamivudin oder Tenofovir assoziiert sind

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen DOR/3TC/TDF und DTG + 2 NRTI.
  • Damit ist ein Zusatznutzen von DOR/3TC/TDF im Vergleich zu DTG + 2 NRTI für den Endpunkt Mortalität nicht belegt.
• Morbidität - AIDS-definierende Ereignisse (CDC-Klasse C)
  • Der Endpunkt AIDS-definierende Ereignisse (CDC-Klasse C) setzt sich hauptsächlich aus opportunistischen Infektionen (z.B. Pneumonien) und typischen Tumoren (z.B. Kaposi Sarkom, Lymphome) zusammen, die das Auftreten von AIDS manifestieren.
  • Für den Endpunkt AIDS-definierende Ereignisse (CDC-Klasse C) zeigte sich im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen DOR/3TC/TDF und DTG + 2 NRTI.
• Morbidität - Virologisches Ansprechen
  • Der validierte Surrogatparameter „Virologisches Ansprechen (Viruslast)“ ist patientenrelevant.
  • Für den Endpunkt virologisches Ansprechen wurde im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen DOR/3TC/TDF und DTG + 2 NRTI festgestellt.
• Morbidität - CD4-Zellzahlen
  • Der Endpunkt CD4-Zellzahl weist in den Studien 021 und SPRING-1 ein hohes Verzerrungspotenzial (Verletzung des ITT-Prinzips) auf.
  • Für diesen Endpunkt kann daher weder ein Vorteil noch ein Nachteil von DOR/3TC/TDF im Vergleich zu DTG + 2 NRTI abgeleitet werden.
• Morbidität
  • In der Zusammenschau der Ergebnisse zu den AIDS-definierenden Erkrankungen, zum virologischen Ansprechen und zur CD4-Zellzahl ist ein Zusatznutzen von DOR/3TC/TDF im Vergleich zu DTG + 2 NRTI für den Endpunkt Morbidität nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • In den Studien 021, SINGLE und SPRING-1 wurden Endpunkte der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität nicht untersucht.
  • Damit ist ein Zusatznutzen von DOR/3TC/TDF im Vergleich zu DTG + 2 NRTI für den Endpunkt Lebensqualität nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Für die Endpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) und schwere unerwünschte Ereignisse (UE; Division of AIDS (DAIDS) Grad 3–4) zeigte sich im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen DOR/3TC/TDF und DTG + 2 NRTI.
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs wurde im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen DOR/3TC/TDF und DTG + 2 NRTI festgestellt.
  • Für den Endpunkt spezifische UEs wurden seitens des pharmazeutischen Unternehmers sowohl im Dossier als auch im Stellungnahmeverfahren unvollständige Auswertungen vorgelegt, die für die Nutzenbewertung nicht berücksichtigt werden. Damit lassen sich für diesen Endpunkt weder statistisch signifikante Vor- noch Nachteile von DOR/3TC/TDF gegenüber DTG + 2 NRTI ableiten.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich in der Gesamtschau keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen DOR/3TC/TDF und DTG + 2 NRTI.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Nutzenbewertung von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil zur Behandlung therapienaiver erwachsener HIV-1-infizierter Patientinnen und Patienten, wurde ein adjustierter indirekter Vergleich von DOR/3TC/TDF (Studie 021) mit Dolutegravir (DTG) in Kombination mit 2 NRTI (Studien SINGLE, SPRING-1) über den Brückenkomparator Efavirenz (EFV) vorgelegt.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen DOR/3TC/TDF und DTG + 2 NRTI.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse der Kategorie Morbidität zu den AIDS-definierenden Erkrankungen, zum virologischen Ansprechen und zur CD4-Zellzahl ist ein Zusatznutzen von DOR/3TC/TDF im Vergleich zu DTG + 2 NRTI nicht belegt.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen wurde im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen festgestellt.
  • Zusammenfassend ergibt sich für therapienaive erwachsene HIV-1-infizierte Patientinnen und Patienten in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität und zu den Nebenwirkungen kein Zusatznutzen für DOR/3TC/TDF gegenüber DTG + 2 NRTI.

b) Therapieerfahrene erwachsene HIV-1 Patienten, bei denen die HI-Viren keine Mutationen aufweisen, die bekanntermaßen mit einer Resistenz gegen die Substanzklasse der NNRTI, Lamivudin oder Tenofovir assoziiert sind

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für diese Patientenpopulation wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens von DOR/3TC/TDF gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.