Dolutegravir / Abacavir / Lamivudin (1) – Triumeq®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat für den Nachweis eines Zusatznutzens die Studien SPRING-1, SINGLE sowie SAILING eingereicht, die auch der Nutzenbewertung der Einzelsubstanz Dolutegravir zugrunde gelegen haben (Beschluss des G-BA über die Nutzenbewertung von Dolutegravir vom 7. August 2014).
  • Die Studie SPRING-1 ist eine multizentrische, randomisierte und kontrollierte Phase IIb-Dosisfindungsstudie mit vierarmigem Paralleldesign, bei der eine partielle Verblindung vorgenommen wurde.
  • Bei der Studie SINGLE handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multizentrische Phase III-Studie, in der 844 therapienaive, HIV-1 infizierte Erwachsene untersucht wurden.

a) nicht antiretroviral vorbehandelte (therapienaive) Erwachsene

• Für nicht antiretroviral vorbehandelte (therapienaive) Erwachsene liegt ein Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie „Hinweis“ eingeordnet.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin für nicht antiretroviral vorbehandelte (therapienaive) Erwachsene, die mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) infiziert sind, auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Krankheitsverlaufes und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität waren die Unterschiede zum Auswertungszeitpunkt 96 Wochen bei einer insgesamt geringen Ereignisrate statistisch nicht signifikant.
  • Ein Zusatznutzen oder größerer Schaden von Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin im Vergleich zu der zweckmäßigen Vergleichstherapie, einer Kombinationstherapie aus Efavirenz in Kombination mit zwei Nukleosid-/Nukleotidanaloga (Tenofovirdisoproxil plus Emtricitabin oder Abacavir plus Lamivudin), ist für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Morbidität - AIDS-definierende Ereignisse (CDC Klasse C Ereignisse), ergänzend Virologisches Ansprechen (Viruslast < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) und CD4-Zellzahl
  • Für den hier zu betrachtenden Endpunkt AIDS-definierende Ereignisse zeigt sich zum Auswertungszeitpunkt 96 Wochen für die wenigen aufgetretenen Ereignisse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin und der Vergleichsgruppe.
  • Für den Endpunkt virologisches Ansprechen zeigt sich ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin (RR = 1,10 [1,02; 1,20]; ARR = -7,2 %).
  • Die untere Grenze des 95% Konfidenzintervalls des Effektschätzers für Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin nähert sich dem des Komparators an.
  • Betrachtet man den Sensitivitätswert der vom IQWiG durchgeführten Analyse zu den virologischen Non-Respondern zum gleichen Erhebungszeitpunkt, so zeigt sich kein signifikanter Effekt zwischen den Behandlungsarmen (RR = 1,01 [0,67; 1,52]).
  • Für die CD4-Zellzahl ergab sich ein statistisch signifikanter Anstieg zugunsten von Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin.
  • In diesem konkreten Fall bleibt unklar, ob der statistisch signifikante Unterschied auch einen klinisch relevanten Unterschied darstellt.
  • Abschließend lässt sich aus Sicht des G-BA feststellen, dass der für den validierten, patientenrelevanten Surrogatendpunkt virologisches Ansprechen bestehende signifikante, in seiner Stärke jedoch moderate Vorteil von Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens darstellt.
• Morbidität - HIV-Symptomatik (Symptom Distress Module [SDM])
  • Zur Beurteilung der Beeinträchtigung des Patienten durch die Krankheitssymptomatik wird für die Nutzenbewertung der Symptom Bother Score herangezogen.
  • Hier zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, sodass ein Zusatznutzen von Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt ist.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Die Auswertung der visuellen Analog-Skala (VAS) des standardisierten Indexinstruments European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D) zeigt keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Folglich ist für diesen Endpunkt ein Zusatznutzen von Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Lebensqualität
  • Es liegen keine ausreichenden Daten zur Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität vor.
  • Ein Zusatznutzen von Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist daher für die gesundheitsbezogene Lebensqualität nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Während bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, schweren unerwünschten Ereignissen Grad 3-4 (DAIDS), psychiatrischen Erkrankungen sowie Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen ein größerer bzw. geringerer Schaden von Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt ist, zeigen sich in der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende/ schwere Nebenwirkungen Hinweise für einen geringeren Schaden von Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin für die Endpunkte Abbruch wegen UE, Hautausschlag sowie für Erkrankungen des Nervensystems von jeweils beträchtlichem Ausmaß.
  • Für den Endpunkt schwere unerwünschte Ereignisse Grad 3-4 (DAIDS) wird der Einfluss der fehlenden Ergebnisse der Studie SPRING-1 aufgrund vorliegender Heterogenität mit entgegen gerichteten Effekte der Studien SINGLE und SPRING-1 für die relevante Teilpopulation als bedeutsam eingeschätzt.
  • Somit ist ein größerer/ geringerer Schaden von Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Fazit
  • Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung sowie der Stellungnahmen, bewertet der G-BA die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen für die Endpunkte Abbruch wegen UE, Hautausschlag (PT) sowie Erkrankungen des Nervensystems (SOC) für männliche Patienten unter Berücksichtigung der getroffenen Feststellungen zum virologischen Ansprechen und der weiteren Daten zur Gesamtmortalität, Morbidität und Lebensqualität als eine gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, einer Kombinationstherapie aus Efavirenz in Kombination mit zwei Nukleosid-/Nukleotidanaloga (Tenofovirdisoproxil plus Emtricitabin oder Abacavir plus Lamivudin), bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens durch die bedeutsame Vermeidung nicht schwerwiegender / schwerer Nebenwirkungen für nicht antiretroviral vorbehandelte (therapienaive) Erwachsene mit einer HIV-Infektion, insbesondere vor dem Hintergrund des Erkrankungsverlaufes mit der Erfordernis einer lebenslangen Therapie.

b) nicht antiretroviral vorbehandelte (therapienaive) Jugendliche ab 12 Jahren

• Für nicht antiretroviral vorbehandelte (therapienaive) Jugendliche ab 12 Jahren, die mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) infiziert sind, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Für diese Patientengruppe liegen keine Daten für den Vergleich von Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Efavirenz in Kombination mit Abacavir plus Lamivudin vor.

c) antiretroviral vorbehandelte Erwachsene, für die eine Kombinationsbehandlung mit einem Integrase-Inhibitor die erste Therapieoption darstellt

• Für antiretroviral vorbehandelte Erwachsene, für die eine Kombinationsbehandlung mit einem Integrase-Inhibitor die erste Therapieoption darstellt, ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, einer Kombinationsbehandlung aus Raltegravir mit einer individuellen Backbone-Therapie in Abhängigkeit der Vortherapie(n) und unter Berücksichtigung des Grundes für den Therapiewechsel, insbesondere Therapieversagen aufgrund eines virologischen Versagens und etwaig einhergehender Resistenzbildung oder aufgrund von Nebenwirkungen, nicht belegt.
• Die SAILING-Studie ist für die Bewertung der Fixkombination Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin nicht geeignet.
• Für antiretroviral vorbehandelte Erwachsene, für die eine Kombinationsbehandlung mit einem Integrase-Inhibitor die erste Therapieoption darstellt, liegen somit keine Nachweise für einen Zusatznutzen von Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin vor.

d) antiretroviral vorbehandelte Erwachsene, für die eine Kombinationsbehandlung mit einem Integrase-Inhibitor eine nachrangige Therapieoption darstellt

• Für antiretrovirale vorbehandelte Erwachsene, für die eine Kombinationsbehandlung mit einem Integrase-Inhibitor eine nachrangige Therapieoption darstellt, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, einer individuellen antiretroviralen Therapie in Abhängigkeit der Vortherapie(n) und unter Berücksichtigung des Grundes für den Therapiewechsel, insbesondere Therapieversagen aufgrund eines virologischen Versagens und etwaig einhergehender Resistenzbildung oder aufgrund von Nebenwirkungen, liegen für antiretroviral vorbehandelte Erwachsene, für die eine Kombinationsbehandlung mit einem Integrase-Inhibitor eine nachrangige Therapieoption darstellt, keine Daten für Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin vor.

e) antiretroviral vorbehandelte Jugendliche ab 12 Jahren

• Für antiretroviral vorbehandelte, HIV-1-infizierte Jugendliche ab 12 Jahren ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, einer individuellen antiretroviralen Therapie in Abhängigkeit der Vortherapie(n) und unter Berücksichtigung des Grundes für den Therapiewechsel, insbesondere Therapieversagen aufgrund eines virologischen Versagens und etwaig einhergehender Resistenzbildung oder aufgrund von Nebenwirkungen, liegen für antiretroviral vorbehandelte, HIV-1-infizierte Jugendliche ab 12 Jahren keine Daten für Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin vor.