Cerliponase alfa (2) – Brineura®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie 190-201 handelt es sich um eine offene, einarmige Phase-I/II-Studie, die sich in zwei Phasen gliedert: In der ersten Phase fand eine Dosis-Eskalation (initial 30, 100 bzw. 300 mg Cerliponase alfa ICV alle 2 Wochen über jeweils mindestens 4 Wochen) statt, in der zweiten Phase wurde Cerliponase alfa in einer stabilen Dosierung von 300 mg ICV alle 2 Wochen für mindestens 48 Wochen verabreicht.
  • Seit der Zulassung im Jahr 2017 werden innerhalb des DEM-CHILD-Registers Daten von mit Cerliponase alfa behandelten Personen erfasst.

Patientinnen und Patienten mit neuronaler Ceroid-Lipofuszinose (NCL) Typ 2, auch als Tripeptidyl-Peptidase 1 (TPP1)-Mangel bezeichnet

• Für Patientinnen und Patienten mit neuronaler Ceroid-Lipofuszinose (NCL) Typ 2, auch als Tripeptidyl-Peptidase 1 (TPP1) -Mangel bezeichnet, liegt ein Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen vor.
• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen von Cerliponase alfa gegenüber dem natürlichen Krankheitsverlauf festgestellt.
• Mortalität
  • In den Studien 190-201/202 und 190-203 wurden keine Todesfälle berichtet.
  • Für den indirekten Vergleich der Studie 190-201/202 und der externen Kontrolle 190-901 NH3 sind die Ergebnisse für das 1:1-Matching (2 Kriterien) im Beschluss dargestellt. Da in der Interventionsstudie keine Todesfälle auftraten, ist eine adäquate Berechnung des Hazard Ratios nicht möglich. Es zeigt sich jedoch ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Intervention der Behandlung mit Cerliponase alfa.
  • Es sind 48% der Patienten und Patientinnen der externen Kontrolle verstorben, während keine Todesfälle der Registerstudie DEM-CHILD-RX beobachtet wurden.
  • Trotz der Unsicherheiten, die mit dem vorgelegten historischen Vergleich verbunden sind, erscheint ein Vergleich zum objektiven Endpunkt Gesamtüberleben zwischen der Interventionsstudie und der historischen Kontrolle aufgrund des deterministischen und letalen Krankheitsverlaufs plausibel. Aufgrund der Größe des ermittelten Unterschieds und der Konsistenz in der supportiven Analyse wird zudem davon ausgegangen, dass ausgeschlossen werden kann, dass der Unterschied allein auf einer systematischen Verzerrung durch den historischen Vergleich beruht.
• Morbidität - CLN-2 Bewertungsskala: ML/HML-Skala
  • Zur Erhebung der Krankheitsprogression wurde eine für die neuronale Ceroid-Lipofuszinose Typ 2 (CLN2) -Erkrankung entwickelte HML-Skala (Hamburg Motor-Language-Skala) für die einarmigen Studien 190-201/190-202 mit den Entwicklern der HML-Skala angepasst, um einerseits objektive Ankerpunkte zu erhalten und andererseits die Abgrenzung zwischen den Kategorien zu präzisieren.
  • Zu Woche 281 zeigt sich in der Studie 190-201/202 für die ML-Skala eine Verringerung des Scores um im Mittel 1,2 Punkte.
  • In der Studie 190-203 zeigt sich für die ML-Skala bis Woche 145 im Mittel eine Verringerung des Scores um 0,4 Punkte.
  • Während der Behandlungsdauer von im Median 286 Wochen trat bei 52% der Patientinnen und Patienten der Studie 190-201/202 im Median nach 272 Wochen ein irreversibler Verlust von ≥ 2 Punkten oder ein irreversibler Wert von 0 auf.
  • Es zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede zugunsten der Behandlung mit Cerliponase alfa.
  • Für den indirekten Vergleich der Studie 190-201/202 und der externen Kontrolle 190-901 NH3 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Behandlung mit Cerliponase alfa.
  • Zusammenfassend liegt in der Kategorie Morbidität ein deutlicher und konsistenter Vorteil einer Behandlung mit Cerliponase alfa gegenüber der unbehandelten Kontrolle bezüglich der motorischen Fähigkeiten und des Sprachvermögens (gemessen mittels M/L-Skala/ HML-Skala) vor, der durch die genannten Unsicherheiten der historischen Vergleiche nicht infrage gestellt wird.
• Lebensqualität
  • Die Erfassung der allgemeinen Lebensqualität anhand des ausreichend validierten Instruments „PedsQL 4.0 Generic Core Scales“ wird als patientenrelevant eingestuft.
  • Es zeigte sich zu Woche 193 der Studie 190-202 (entspricht Woche 242 der Gesamtstudie 190-201/202) im Vergleich zu Baseline der Studie 190-201 im Mittel eine Reduktion des Gesamtwerts um 15,2 Punkte.
  • Zusammenfassend können für die Kategorie Lebensqualität keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Nebenwirkungen
  • In den Studien 190-201/202 (N = 24) und 190-203 (N = 14) fand eine deskriptive Analyse der Sicherheitsendpunkte für die Sicherheitspopulation statt.
  • In beiden Studien traten bei allen Personen der Sicherheitspopulation UE auf, SUE wurden in Studie 190-203 bei 86 % der Personen berichtet, in Studie 190-201/202 bei ca. 70 %.
  • Aufgrund der lediglich einarmigen, nicht-vergleichenden Daten können für die Kategorie der Nebenwirkungen keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Trotz der genannten Unsicherheiten, die mit den historischen Vergleichen verbunden sind, erscheint die Berücksichtigung der historischen Vergleiche in Summe auf Basis der sehr seltenen Erkrankung, der pädiatrischen Patientenpopulation und des deterministischen Krankheitsverlaufs gerechtfertigt.
  • In der Kategorie Mortalität zeigt sich ein deutlicher Vorteil einer Behandlung mit Cerliponase alfa gegenüber dem natürlichen Krankheitsverlauf. Aufgrund der Größe und der Konsistenz des ermittelten Unterschiedes wird davon ausgegangen, dass ausgeschlossen werden kann, dass der Unterschied allein auf einer systematischen Verzerrung durch den historischen Vergleich beruht.
  • Gleichfalls liegt in der Kategorie Morbidität ein deutlicher und konsistenter Vorteil für eine Behandlung mit Cerliponase alfa gegenüber der unbehandelten Kontrolle bezüglich der motorischen Fähigkeiten und des Sprachvermögens (gemessen mittels M/L-Skala/ HML-Skala) vor, der durch die genannten Unsicherheiten der historischen Vergleiche nicht infrage gestellt wird.
  • Unter der Behandlung mit Cerliponase alfa konnte keine Verbesserung der Lebensqualität festgestellt werden.
  • Da keine Daten zu unerwünschten Ereignissen in der historischen Kontrollkohorte vorliegen, ist ein Vergleich gegenüber dem bisherigen symptomatischen Therapieansatz bei Vorliegen einer neuronalen Ceroid-Lipofuszinose Typ 2 weiterhin nicht möglich.
  • Die Vorteile einer Behandlung mit Cerliponase alfa gegenüber dem natürlichen Krankheitsverlauf beim Endpunkt Gesamtüberleben und in der Morbidität werden in ihrem Ausmaß als erheblich eingestuft.
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Cerliponase alfa auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der neuronalen Ceroid-Lipofuszinose Typ 2 daher zusammenfassend als erheblich ein.