Cerliponase alfa (1) – Brineura®

• Klinische Studien
  • Bei der pivotalen Studie 190-201 handelt es sich um eine first-in-human Phase 1/2-Studie -eine multizentrische, offene, einarmige Interventionsstudie, die sich in zwei Phasen gliedert.
  • Bei der Studie 190-202 handelt es sich um eine noch laufende, multizentrische, offene, einarmige Extensionsstudie der Studie 190-201, die voraussichtlich im Dezember 2020 (Studiendauer 239 Wochen) endet.
  • Die Ergebnisse der unkontrollierten Zulassungsstudien 190-201/190-202 wurden mit einer historischen Kontrolle unbehandelter Patienten verglichen.

Patienten mit neuronaler Ceroid-Lipofuszinose (NCL) Typ 2

• Für Patienten mit neuronaler Ceroid-Lipofuszinose (NCL) Typ 2 liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Zusammenfassend erkennt der G-BA einen Zusatznutzen von Cerliponase alfa auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels an, das Ausmaß dieses Zusatznutzens lässt sich jedoch nicht quantifizieren.
• Mortalität
  • In der Studie 190-201 ist kein Patient verstorben.
  • Die aktualisierte Analyse zum natürlichen Verlauf der Erkrankung auf Basis des DEM-CHILD-Datensatzes (190-901) enthält keine Daten zum Gesamtüberleben.
• Morbidität - M/L-Skala/ HML-Skala
  • Responderanalyse: Der Anteil der Patienten, bei denen der Abfall skaliert auf 48 Wochen kleiner als zwei war, betrug 100 % (n=22/22) bei den mit Cerliponase alpha behandelten Patienten verglichen mit 45 % (n=10/22) der Patienten aus der historischen Kontrollgruppe. Der Unterschied ist statistisch signifikant zugunsten der Behandlung mit Cerliponase alfa (p= 0,0009).
  • Slope-Analyse: Der ML-/HML-Score, skaliert auf 48 Wochen, fiel bei den Patienten der Studie 190-901 im Mittel um 2,0 Punkte ab, verglichen mit 0,34 Punkten bei den Patienten der Studie 190-201/202, was einem Unterschied von 1,66 Punkten (p<0,0001), skaliert auf 48 Wochen, entspricht.
  • Ereigniszeitanalyse: Das Hazard Ratio (HR) betrug 0,10 ([95%-KI 0,03; 0,38], p=0,0005) für eine Beobachtungszeit bis 72 Wochen. Somit ergibt sich eine relative Risikoreduktion einer Krankheitsprogression, gemessen anhand des linear geschätzten Abfalls der ML-Skala, von 90 % für Patienten unter Cerliponase alfa im Vergleich zu Patienten der historischen Kontrolle.
  • Die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression betrug bei den Patienten der historischen Kontrolle 285 Tage (95%-KI: 210; 420), während der Median bei den behandelten Patienten noch nicht erreicht ist.
  • Im Ergebnis zeigt sich aufgrund der Größe und der Konsistenz der ermittelten Unterschiede in den Veränderungen der M/L-Skala/ HML-Skala ein außerordentlich deutlich ausgeprägter Effekt einer Behandlung mit Cerliponase alfa gegenüber der unbehandelten Kontrolle, der durch die genannten Unsicherheiten nicht infrage gestellt wird.
• Morbidität - Weitere Morbiditätsdaten der Studie 201/202
  • Sowohl zu Woche 48 als auch zu Woche 80 blieb die Responderrate unverändert bei 87 %.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - PedsQL
  • Für die Studie 190-201 zeigte sich anhand der PedsQL-Daten in der ITT-Population (N=23) eine durchschnittliche Verbesserung im Gesamtscore um 2,6 Punkte von Studien-Baseline bis zur letzten Beobachtung in der Studie (Woche 49).
  • Ausschließlich in der Dimension „Körperliche Kompetenzen“ zeigte sich zu Studienende im Vergleich zu den Baseline-Werten eine Verschlechterung (im Mittel von 6,1 Punkten).
  • In der Verlängerungsstudie 190-202 zeigte sich in allen Dimensionen im Vergleich zu den Baseline-Werten der Gesamtstudie eine Verschlechterung (Woche 98). So reduzierte sich der Gesamtscore im Mittel um 14,1 Punkte, die körperliche Kompetenz nahm bis Woche 98 im Mittel um 27,9 Punkte ab.
• Nebenwirkungen
  • Für die Nutzenbewertung liegen keine vergleichenden Daten zu den Nebenwirkungen vor.
  • Informationen über Langzeitwirkungen liegen bis zum Datenschnitt 03. Juni 2016 mit einer medianen Behandlungsdauer von 95 Wochen vor. Es gab in der Studie keine Abbrüche aufgrund von UE und keine Todesfälle. Bei 79 % der Patienten wurden insgesamt 51 SUEs und bei 54 % der Patienten wurden UEs des NCI-CTCAE-Grades 3 und höher erfasst.
  • Die häufigsten (> 20 %) beobachteten Nebenwirkungen waren u.a. Fieber, verringertes CSF-Protein, EKG-Abweichungen, Erbrechen, Infektionen der oberen Atemwege und Überempfindlichkeitsreaktionen.
• Gesamtbewertung
  • Die Berücksichtigung des historischen Vergleiches erscheint in Summe auf Basis der sehr seltenen Erkrankung, der pädiatrischen Patientenpopulation und des deterministischen Krankheitsverlaufs gerechtfertigt.
  • Die Ergebnisse des historischen Vergleichs zeigen in der Kategorie Morbidität für die Analysen der ML-Skala statistisch signifikante Effekte zugunsten von Cerliponase alfa hinsichtlich der Erhaltung patientenrelevanter motorischer und sprachlicher Fähigkeiten, die außerordentlich deutlich ausgeprägt sind. Es bestehen jedoch die genannten Unsicherheiten bezüglich der historischen Vergleichskohorte und des primären Endpunktes. Dass eine durch diese Unsicherheiten bedingte Verzerrung allein verantwortlich für die beobachteten großen Unterschiede in den Veränderungen der ML-/HML-Skala zugunsten von Cerliponase alfa sind, ist jedoch nahezu auszuschließen.
  • Für die Kategorie Lebensqualität und Nebenwirkungen liegen keine vergleichbaren Daten vor. Unter der Behandlung mit Cerliponase alfa konnte keine Verbesserung der Lebensqualität festgestellt werden. In der vorliegenden Erkrankung, bei der sich der Therapieerfolg über das Ausbleiben oder die Verlangsamung der Krankheitsprogression definiert, ist jedoch nicht unbedingt davon auszugehen, dass sich die Lebensqualität der Patienten verbessert.
  • Da keine Daten zu unerwünschten Ereignissen in der historischen Kontrollkohorte vorliegen, ist ein Vergleich gegenüber dem bisherigen symptomatischen Therapieansatz bei Vorliegen einer neuronalen Ceroid-Lipofuszinose Typ 2 nicht möglich. Aus der Perspektive einer vergleichenden Nutzenbewertung ist das Nebenwirkungsprofil angesichts des Fehlens vergleichender Daten und der bisherigen, für eine erstmals am Menschen getestete Therapie kurzen, Beobachtungsdauer der Studie 190-201/202 nicht sicher beurteilbar. Für die Bewertung der Nebenwirkungen sind weitere Langzeitdaten notwendig.
  • Aufgrund der genannten Unsicherheiten ist eine sachgerechte Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Cerliponase alfa nicht sicher möglich.
• Fazit
  • Dabei sind die Unsicherheiten dieses historischen Vergleiches und der eingeschränkten Validierung des Erhebungsinstrumentes zu berücksichtigen. Gleichzeitig bestehen aufgrund fehlender vergleichender oder nur eingeschränkt beurteilbarer Daten zur Lebensqualität und dem Sicherheitsprofil von Cerliponase alfa relevante Unsicherheiten, die eine abschließende Einschätzung des Ausmaßes des therapierelevanten Nutzens von Cerliponase alfa auf Basis der derzeit vorliegenden wissenschaftlichen Datengrundlage nicht ermöglichen.