Caplacizumab (1) – Cablivi®

• Klinische Studien
  • Die Nutzenbewertung erfolgt auf Grundlage der zulassungsbegründenden, doppelblinden, randomisierten, parallelen, multizentrischen, placebokontrollierten Studie der Phase-III HERCULES (ALX0681-C301) zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Caplacizumab bei Patienten mit erworbener thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura im Vergleich zu Placebo.
  • Die ebenfalls zulassungsbegründende Studie TITAN (ALX-0681-2.1/10) ist eine randomisierte, einfachblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Caplacizumab als Begleitbehandlung bei Patienten mit erworbener thrombotischer-thrombozytopenischer Purpura (aTTP).

Erwachsene, die an einer Episode von erworbener thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, aTTP) leiden

• Im Ergebnis stellt der G-BA auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV für Caplacizumab zur Behandlung von Erwachsenen, die an einer Episode von erworbener thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, aTTP) leiden, in Verbindung mit Plasmapherese und Immunsuppression, unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels, einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen fest.
• Mortalität
  • Die Gesamtmortalität sowie die aTTP-bezogene Mortalität stellen patientenrelevante Endpunkte dar und sind in der vorliegenden Studie numerisch identisch.
  • Die Behandlung mit Caplacizumab führte in der Zulassungsstudie HERCULES nicht zu einem statistisch signifikant verlängerten Überleben.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität liegt auf Grundlage der Ergebnisse der HERCULES-Studie weder ein Vorteil noch ein Nachteil für Caplacizumab im Vergleich zu Placebo vor.
• Morbidität - Kombinierte Endpunkte aus aTTP-bedingter Mortalität, aTTP-Rezidiven (Exazerbation oder Rückfall) oder schwerwiegenden thromboembolischen Ereignissen sowie aus aTTP-bedingter Mortalität oder schwerwiegenden thromboembolischen Ereignissen
  • Der in der Studie geplante kombinierte Endpunkt setzt sich aus den Einzelkomponenten aTTP-bedingte Mortalität, aTTP-Rezidiv (Exazerbation oder Rückfall) oder schwerwiegende thromboembolische Ereignisse zusammen und damit aus Einzelkomponenten unterschiedlichen Schweregrades.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Caplacizumab gegenüber dem Vergleichsarm in der doppelblinden Behandlungsphase (Relatives Risiko (RR): 0,257 [95%-Konfidenzintervall (KI): 0,122; 0,475]; p-Wert <0,0001)] sowie bei Betrachtung der gesamten Studiendauer (RR: 0,400 [95%-KI: 0,226; 0,665]; p-Wert 0,0002)].
  • Die Ergebnisse der kombinierten Endpunkte werden nicht für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen, da die Vorteile bereits über das Ergebnis für den Endpunkt Rezidive in die Nutzenbewertung eingehen.
• Morbidität - Rezidive (Exazerbationen und Rückfälle)
  • Exazerbation wurde in der HERCULES-Studie definiert als rezidivierende Thrombozytopenie nach anfänglicher Wiederherstellung der Thrombozytenzahl, innerhalb von 30 Tagen nach dem Ende des täglichen Plasmaaustausches, die eine Wiederaufnahme des täglichen Plasmaaustausches erfordert.
  • Rückfall wurde als rezidivierende Thrombozytopenie nach anfänglicher Wiederherstellung der Thrombozytenzahl, nach den ersten 30 Tagen nach dem Ende des täglichen Plasmaaustausches, die eine Wiederaufnahme des täglichen Plasmaaustausches erfordert, operationalisiert.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Caplacizumab für die Anzahl der Exazerbationen in der doppelblinden Behandlungsphase (RR: 0,11 [95%-Konfidenzintervall (KI): 0,03; 0,34]; p-Wert < 0,001)] sowie für die Anzahl der Rezidive über die gesamte Studiendauer (p-Wert 0,0004).
  • Dieser Unterschied wird als klinisch relevant eingestuft.
• Morbidität - Schwerwiegende thromboembolische Ereignisse
  • Als schwerwiegende thromboembolische Ereignisse gelten laut Operationalisierung z.B. Myokardinfarkt, zerebrovaskuläre Ereignisse, Lungenembolie oder bestätigte tiefe Venenthrombose.
  • Die Ereignisraten zeigen für den Interventionsarm im Vergleich zum Placeboarm weder einen Vorteil noch einen Nachteil für Caplacizumab gegenüber der Vergleichstherapie.
• Lebensqualität
  • Es wurden in der Studie HERCULES keine Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE), Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen (UE), schwere UE, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), UE von besonderem Interesse
  • Bezogen auf die doppelblinde Behandlungsphase der Studie HERCULES trat bei 95,8 % Patienten im Caplacizumab-Arm und 95,9 % der Vergleichsgruppe mindestens ein unerwünschtes Ereignis auf.
  • 7,0 % der Patienten der Caplacizumab-Gruppe und 12,3 % der Vergleichstherapie brachen die Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse ab.
  • Bei Betrachtung der doppelblinden Behandlungsphase sind keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen für die Gesamtrate an Therapieabbrüchen wegen UE aufgetreten.
  • Hinsichtlich der schweren UE ist unklar, wie der Schweregrad operationalisiert wurde.
  • Der Endpunkt ist insgesamt auch aufgrund der fehlenden Statistik nicht verwertbar.
  • Entsprechend dem Studienprotokoll mussten TTP-Rezidive als SUE gemeldet werden.
  • Der Endpunkt SUE ist daher nicht aussagekräftig und kann für die Bewertung nicht berücksichtigt werden.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Ergebnisse zu Blutungsereignissen als UE von besonderem Interesse über den SMQ „Hämorrhagie“ beinhalten TTP-Episoden.
  • Der Endpunkt kann daher nicht für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen werden.
  • Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen liegt bei den Therapieabbrüchen wegen UE kein statistisch signifikanter Unterschied vor, so dass sich weder ein Vorteil noch ein Nachteil für Caplacizumab für diesen Endpunkt ableiten lässt.
• Gesamtbewertung
  • Aufgrund des Studiendesigns ergeben sich Unsicherheiten hinsichtlich der Auswertung der Ergebnisse für den gesamten Studienzeitraum.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität liegt auf Grundlage der Ergebnisse der HERCULES-Studie weder ein Vorteil noch ein Nachteil für Caplacizumab im Vergleich zu Placebo vor.
  • In der Kategorie Morbidität zeigt der Endpunkt Rezidive (Exazerbationen und Rückfälle) einen statistisch signifikanten Vorteil für Caplacizumab bezogen auf die gesamte Studiendauer.
  • Der Vorteil für Caplacizumab hinsichtlich der Rezidive wird als klinisch relevant eingestuft.
  • Hinsichtlich der Morbidität bleibt jedoch insgesamt unklar, welche Auswirkung eine Behandlung mit Caplacizumab auf die klinische Symptomatik der Patienten hat, da weder verwertbare Ergebnisse zur Symptomatik noch zu Langzeitfolgen der Behandlung vorgelegt wurden.
  • Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen liegt bei den Therapieabbrüchen wegen UE kein statistisch signifikanter Unterschied vor, so dass sich weder ein Vorteil noch ein Nachteil für Caplacizumab für diesen Endpunkt ableiten lässt.
  • Für die übrigen Endpunkte dieser Kategorie sind die Daten nicht verwertbar.
  • Darüber hinaus wurden im Rahmen der Studie HERCULES keine Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben.