Cabozantinib (2) – Cometriq®

• Klinische Studien
  • Für die erneute Nutzenbewertung von Cabozantinib im vorliegenden Anwendungsgebiet legt der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse der Zulassungsstudie EXAM vor (finaler Datenschnitt vom 28. August 2014). Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, internationale, multizentrische Phase-III-Studie.
  • In der Studie EXAM wurden Erwachsene mit nicht resektablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem medullären Schilddrüsenkarzinom eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 randomisiert zugeteilt auf eine Interventionsgruppe, in der Cabozantinib gegeben wurde, oder eine Kontrollgruppe, in der Placebo gegeben wurde.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt im Dossier außerdem Daten der Studie EXAMINER mit Datenschnitt vom 15. Juli 2020 vor. Es handelt sich hierbei um eine laufende multizentrische, randomisiert-kontrollierte, doppelblinde Phase-IV-Studie.
  • In dieser Studie werden die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Cabozantinib in einer täglichen Dosierung von 60 mg im Vergleich zu 140 mg bei Erwachsenen mit progressivem, metastasiertem medullärem Schilddrüsenkarzinom unter Verwendung eines Nicht-Unterlegenheits-Studiendesigns untersucht.

Erwachsene mit medullärem Schilddrüsenkarzinom bei progredienter, nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung

• In der Gesamtbewertung stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Cabozantinib zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms bei Erwachsenen mit progredienter, nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Die Aussagekraft der Nachweise wird als „Anhaltspunkt“ eingestuft, insbesondere da keine verwertbaren Daten zur Symptomatik und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität vorliegen.
• Mortalität
  • In der Studie EXAM wurde der Endpunkt „Gesamtüberleben“ als sekundärer Endpunkt erhoben. In der Gesamtpopulation zeigt sich für diesen Endpunkt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Relevante Subgruppeneffekte wurden bezüglich des RET-M918T-Mutationsstatus der Patientinnen und Patienten beobachtet. Statistisch signifikante Unterschiede im Gesamtüberleben zum Vorteil von Cabozantinib zeigten sich in der Subgruppe mit positivem RET-M918T-Mutationsstatus.
  • In der Subgruppe der Patientinnen und Patienten mit negativem RET-M918T-Mutationsstatus sowie mit unbekanntem RET-M918T-Mutationsstatus wurden dagegen keine statistisch signifikanten Unterschiede im Gesamtüberleben zwischen Interventions- und Kontrollarm beobachtet.
  • Die Aussagekraft und Interpretierbarkeit der Ergebnisse der Subgruppenanalyse wird durch eine Reihe von Faktoren eingeschränkt. Die Subgruppenanalyse zur Untersuchung des Vorliegens der spezifischen Mutation RET-M918T war im Studienprotokoll nicht prädefiniert. Zudem ist die Reliabilität der im Rahmen der Studie EXAM durchgeführten Bestimmung des RET-Mutationsstatus zu hinterfragen.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) ist der primäre Endpunkt der Studie EXAM. Das PFS wurde definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten der Krankheitsprogression oder bis zum Tod.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zugunsten von Cabozantinib gegenüber Placebo.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente „Krankheitsprogression" erfolgt nach mRECIST-Kriterien und damit nicht symptombezogen, sondern mittels bildgebender Verfahren.
  • Aus den vorliegenden Daten bleibt unklar, ob die statistisch signifikant verlängerte Zeit des progressionsfreien Überlebens ‒ radiologisch bestimmte Krankheitsprogression nach den RECIST-Kriterien ‒ mit einer Verbesserung der Symptomatik oder gesundheitsbezogenen Lebensqualität verbunden ist.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt PFS werden somit nicht zur Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens herangezogen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • In der Studie EXAM wurde die Lebensqualität über die Lebensqualitätsskalen des MDASI-Thy erhoben. Die erforderlichen Rücklaufquoten wurden nur zur Baseline erreicht, sodass keine bewertbaren Daten vorliegen.
  • Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ist ein Zusatznutzen somit nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Bei nahezu allen Studienteilnehmenden traten unerwünschte Ereignisse auf.
  • Bei den schwerwiegenden UE (SUE), schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüchen aufgrund von UE zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Cabozantinib.
  • Für die schwerwiegenden UE „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ und „Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen“ zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Cabozantinib.
  • Es zeigte sich bei den schweren unerwünschten Ereignissen mit CTCAE-Grad ≥ 3 ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Cabozantinib für „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“, „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort", „Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen", „Erkrankungen des Nervensystems" sowie „Gefäßerkrankungen".
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen zeigen sich insgesamt deutliche Unterschiede zuungunsten von Cabozantinib, insbesondere bei den schweren und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Cabozantinib für die Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms bei Erwachsenen mit progredienter, nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung liegen Ergebnisse zum Gesamtüberleben und zu Nebenwirkungen aus der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie EXAM vor.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich für die Gesamtpopulation kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. In der Subgruppe der Patienten mit positivem RET-M918T-Mutationsstatus zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Cabozantinib, wohingegen in der Subgruppe der Patienten mit negativem RET-M918T-Mutationsstatus sowie in der Subgruppe der Patienten mit unbekanntem RET-M918T-Mutationsstatus kein statistisch signifikanter Unterschied vorliegt. Die Aussagekraft und Interpretierbarkeit der Ergebnisse der Subgruppenanalyse wird durch eine Reihe von Faktoren eingeschränkt.
  • Für die Endpunktkategorien Morbidität und Gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen keine bewertbaren Daten vor.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigen sich insgesamt deutliche Unterschiede zuungunsten von Cabozantinib, insbesondere bei den schweren und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse steht hinsichtlich des Gesamtüberlebens ein statistisch signifikanter Vorteil in einer Subgruppe statistisch signifikante Nachteile bei den Nebenwirkungen für die Gesamtpopulation gegenüber. In der Erstbewertung zu Cabozantinib im vorliegenden Anwendungsgebiet wurde ein geringer Zusatznutzen auch in Erwartung weiterer Erkenntnisse aus den nach Fristablauf vorzulegenden Daten festgestellt. Die zur erneuten Nutzenbewertung nach Fristablauf eingereichten Daten liefern jedoch keine neuen, für die Nutzenbewertung relevanten Ergebnisse.
  • In der Gesamtbewertung stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Cabozantinib zur Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms bei Erwachsenen mit progredienter, nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.