Cabozantinib (1) – Cometriq®

• Klinische Studien
  • Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, internationale, multizentrische Phase-III-Studie.
  • Erwachsene Patienten mit nicht resektablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem medullären Schilddrüsenkarzinom wurden randomisiert im Verhältnis 2:1 zugeteilt auf eine Interventionsgruppe, in der Cabozantinib gegeben wurde oder eine Kontrollgruppe, in der Plazebo gegeben wurde.

erwachsene Patienten mit progredientem, nicht resektablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem medullären Schilddrüsenkarzinom

• Mortalität
  • In der Studie wurde der Endpunkt „Gesamtüberleben“ als sekundärer Endpunkt erhoben.
  • In der Gesamtpopulation der Studie zeigte sich weder zum Zeitpunkt der im Studienprotokoll geplanten Interimsanalyse des Gesamtüberlebens (Datenschnitt: 15. Juni 2011) noch zum Zeitpunkt der post-hoc durchgeführten 2. Interimsanalyse (Datenschnitt: 15. Juni 2012) noch zum Zeitpunkt der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (Datenschnitt: 28. August 2014) ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Interventions- und Kontrollgruppe.
  • Relevante Subgruppeneffekte wurden im Hinblick auf den ECOG-Performance Status (ECOG-PS) sowie bezüglich des RET-M918T-Mutationsstatus der Patienten beobachtet.
  • In der Subgruppe der Patienten mit ECOG-PS 1 oder 2 lag das mediane Gesamtüberleben zum Zeitpunkt der 2. Interimsanalyse bei 77,7 Wochen im Interventionsarm versus 56,7 Wochen im Kontrollarm (HR 0,63, 95%-KI [0,42; 0,95]; p = 0,0245; absolute Differenz: ca. 5,3 Monate) und zum Zeitpunkt der finalen Analyse bei 20 Monaten im Interventionsarm versus 12,2 Monaten im Kontrollarm (HR 0,68, 95%-KI [0,46; 0,99]; p = 0,0437; absolute Differenz: 7,8 Monate).
  • In der Subgruppe der Patienten mit positivem RET-M918T Mutationsstatus lag das mediane Gesamtüberleben zum Zeitpunkt der 2. Interimsanalyse bei 146,7 Wochen im Interventionsarm versus 81,6 Wochen im Kontrollarm (HR 0,57, 95%-KI [0,34; 0,96]; p = 0,0306; absolute Differenz: ca. 16,3 Monate) und zum Zeitpunkt der finalen Analyse bei 44,3 Monaten im Interventionsarm versus 18,9 Monaten im Kontrollarm (HR 0,60, 95%-KI [0,38; 0,94]; p = 0,0255; absolute Differenz: 25,4 Monate).
  • Die Aussagekraft und Interpretierbarkeit der Ergebnisse in den Subgruppen wird durch eine Reihe von Faktoren eingeschränkt.
  • In Bezug auf die Subgruppenaufteilung nach ECOG-PS ist anzumerken, dass in der Studie XL184-301 keine Patienten mit ECOG-PS 3 oder 4 eingeschlossen worden sind und somit keine Daten für diese Patientengruppen vorliegen.
  • Die Subgruppenanalyse zur Untersuchung des Vorliegens der spezifischen Mutation RET-M918T war im Studienprotokoll nicht prädefiniert.
  • Eine im Studienprotokoll geplante Subgruppenanalyse nach RET-Mutationsstatus insgesamt (positiv, negativ, unbekannt) ergab weder zum Zeitpunkt der 2. Interimsanalyse noch zum Zeitpunkt der finalen Analyse des Gesamtüberlebens einen Hinweis auf eine Effektmodifikation (p-Werte der Interaktionstests: 0,974 bzw. 0,744).
  • Zudem ist, wie im EPAR (S. 67f) näher ausgeführt wird, die Reliabilität der im Rahmen der Studie XL184-301 durchgeführten RET-Mutationsstatus-Bestimmungen zu hinterfragen.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das Progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression oder zum Tod, war der primäre Endpunkt der Studie.
  • Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des PFS (Datenschnitt: 6. April 2011) lag das mediane Progressionsfreie Überleben in der Gesamtpopulation bei 48,6 Wochen in der Interventionsgruppe versus 17,4 Wochen in der Kontrollgruppe, was ein statistisch signifikantes Ergebnis darstellt (HR 0,28 [0,19; 0,40]; p < 0,0001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Mortalität, Symptomatik und Lebensqualität werden gesondert berücksichtigt, der kombinierte Endpunkt PFS wird daher nicht zur Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens herangezogen.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität der Patienten wurde mit Hilfe der Fragen 20-25 des krankheitsspezifischen Patientenfragebogens MDASY-THY erhoben.
  • Es wurden Ergebnisse zu den Zeitpunkten 12 Wochen und 24 Wochen nach Randomisierung vorgelegt.
  • Dabei zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Cabozantinib bei der Frage nach Beziehungen zu anderen Menschen (Woche 12).
  • Für die Daten zur Lebensqualität gelten die gleichen Limitationen hinsichtlich des Verzerrungspotentials und der Validität der Daten wie bereits im Abschnitt zur Symptomatik diskutiert.
  • Daher lassen sich auch aus den vorliegenden Daten zur Lebensqualität keine validen Aussagen ableiten.
• Nebenwirkungen
  • Den erwünschten Effekten von Cabozantinib stehen unerwünschte Ereignisse (UE) gegenüber.
  • In der Interventionsgruppe zeigten sich verglichen mit der Kontrollgruppe statistisch signifikant höhere Raten von UE (100 % versus 94,5 %), schwerwiegenden UE (42,1 % versus 22,9 %) sowie UE mit CTCAE-Schweregrad 3 oder 4 (76,2 % versus 37,6 %).
  • Bei den Therapieabbrüchen wegen UE zeigte sich jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Die auf Basis der naiven Proportionen am häufigsten beobachteten UE im Interventionsarm (verglichen mit dem Kontrollarm) waren Diarrhö (63,1 % versus 33,0 %), Hand-Fuß-Syndrom (50,0 % versus 1,8 %), Gewichtsabnahme (47,7 % versus 10,1 %), verminderter Appetit (45,8 % versus 15,6 %), Übelkeit (43,0 % versus 21,1 %) und Fatigue (40,7 % versus 28,4 %).
• Fazit
  • Den heterogenen Studienergebnissen im Endpunkt Gesamtüberleben mit statistisch nicht signifikanten Ergebnissen in der Gesamtpopulation und zum Teil statistisch signifikanten Vorteilen in einzelnen, zum Teil post hoc erhobenen Subgruppen stehen statistisch signifikante Nachteile bei den schweren unerwünschten Ereignissen (SUE) gegenüber.
  • Insbesondere bei gastrointestinalen UEs wie Diarrhö, Gewichtsabnahme, Übelkeit sowie auch bei vermindertem Appetit, PPE-Syndrom (Hand-Fuß-Syndrom) und Fatigue zeigten sich ebenfalls Nachteile.
  • Aufgrund des langjährigen Verlaufs der Erkrankung, mit langsamem Fortschreiten bei zum Teil guter Lebensqualität der erkrankten Patienten, ist der Zeitpunkt des Therapiebeginns von besonderer Bedeutung, insbesondere da mit der Therapie mit Cabozantinib neben den positiven Wirkungen auch relevante Nebenwirkungen für die Patienten verbunden sind.
  • Die Studienergebnisse zu Cabozantinib zeigen, dass insbesondere Patienten mit weiter fortgeschrittener Erkrankung, zum Beispiel mit bereits eingeschränktem Allgemeinzustand (ECOG 1-2), von einer Behandlung mit Cabozantinib profitieren.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu Mortalität und Nebenwirkungen und den fehlenden bewertbaren Daten zu Morbidität und Lebensqualität ergibt sich für Cabozantinib eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens.