Brigatinib (2) – Alunbrig®

• Klinische Studien
  • ALTA-1L ist eine multizentrische, offene, randomisierte kontrollierte Studie, in der Brigatinib mit Crizotinib verglichen wird.

a) Erwachsene Patienten mit Anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positivem, fortgeschrittenen, nichtkleinzelligen Lungenkarzinom mit Hirnmetastasen, die zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt wurden

• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich bezogen auf die Gesamtpopulation der Studie kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Es zeigte sich jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Hirnmetastasen zu Studienbeginn“, wonach sich ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Brigatinib im Vergleich zu Crizotinib für Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn ergab.
  • Für Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn zeigt sich durch eine Behandlung mit Brigatinib eine Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber einer Behandlung mit Crizotinib, die als eine deutliche Verbesserung bewertet wird.
  • In der Kategorie Mortalität zeigt sich ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Brigatinib, der als eine deutliche Verbesserung bewertet wird.
• Morbidität - Symptomatik
  • Für den EORTC QLQ-C30 legte der pharmazeutische Unternehmer im Dossier für die Nutzenbewertung Responderanalysen für die Zeit bis erstmaligen Verschlechterung (definiert als Anstieg des Scores um mindestens 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert) vor.
  • Für die Endpunkte Übelkeit und Erbrechen, Obstipation, Fatigue und Appetitverlust zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Brigatinib gegenüber Crizotinib.
  • Für den EORTC QLQ-LC13 legte der pharmazeutische Unternehmer im Stellungnahmeverfahren Responderanalysen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung (definiert als Anstieg des Scores um mindestens 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert) vor.
  • Für die Endpunkte Schmerzen (Arm / Schulter) und periphere Neuropathie zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Brigatinib im Vergleich zu Crizotinib.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zeigt sich sowohl für Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn, als auch für Patienten ohne Hirnmetastasen zu Studienbeginn eine relevante Verbesserung in der Symptomatik durch positive Effekte auf einzelne Endpunkte unter einer Behandlung mit Brigatinib gegenüber einer Behandlung mit Crizotinib.
  • In der Kategorie Morbidität ergibt sich eine relevante Verbesserung in der Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 sowie EORTC QLQ-LC13) durch positive Effekte auf einzelne Endpunkte unter Brigatinib gegenüber Crizotinib.
  • Diese zeigen sich bei den patientenberichteten Symptomen Übelkeit und Erbrechen, Obstipation, Fatigue und Appetitverlust (EORTC QLQ-C30) sowie bei Schmerzen (Arm / Schulter) und periphere Neuropathie (EORTC QLQ-LC13).
• Lebensqualität
  • Zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie ALTA-1L die Funktionsskalen des krankheitsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 eingesetzt.
  • Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus und emotionale Funktion zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil Brigatinib gegenüber Crizotinib.
  • Für den Endpunkt soziale Funktion ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Brigatinib.
  • Insgesamt zeigt sich durch eine Behandlung mit Brigatinib ein Vorteil bezüglich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität gegenüber einer Behandlung mit Crizotinib sowohl für die Patientenpopulation a) als auch für die Patientenpopulation b).
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich ebenfalls positive Effekte der Behandlung mit Brigatinib, welche für die patientenberichteten Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, emotionale Funktion und soziale Funktion beobachtet wurden.
• Nebenwirkungen
  • In ALTA-1L trat in beiden Studienarmen bei nahezu jedem Patienten ein unerwünschtes Ereignis auf.
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Hinsichtlich der schweren unerwünschten Ereignisse mit CTCAE-Grad ≥ 3 zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Für den Endpunkt Therapieabbruch aufgrund eines UE zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Hinsichtlich der spezifischen UE Augenerkrankungen (SOC), peripheres Ödem (PT) sowie Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC) ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Brigatinib gegenüber Crizotinib.
  • Für das spezifische UE Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Brigatinib.
  • Hinsichtlich der spezifischen schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3) Kreatinphosphokinase erhöht (PT) sowie Bluthochdruck (PT) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Brigatinib gegenüber Crizotinib.
  • In der Gesamtschau zeigt sich bei den Nebenwirkungen hinsichtlich der Endpunkte schwerwiegende UE, schwere unerwünschte Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie Abbruch wegen UE kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen liegen keine Vor- oder Nachteile für Brigatinib vor.
• Gesamtbewertung
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigen die vorliegenden Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben für die Subgruppe der Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber einer Behandlung mit Crizotinib, die als eine deutliche Verbesserung bewertet wird.
  • In der Kategorie Morbidität ergibt sich eine relevante Verbesserung in der Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 sowie EORTC QLQ-LC13) durch positive Effekte auf einzelne Endpunkte unter Brigatinib gegenüber Crizotinib.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich ebenfalls positive Effekte der Behandlung mit Brigatinib, welche für die patientenberichteten Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, emotionale Funktion und soziale Funktion beobachtet wurden.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse stellt der G-BA für Brigatinib in der Behandlung von Patienten mit Anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positivem, fortgeschrittenen, nichtkleinzelligen Lungenkarzinom und Hirnmetastasen, die zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt wurden, einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber Crizotinib fest.

b) Erwachsene Patienten mit Anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positivem, fortgeschrittenen, nichtkleinzelligen Lungenkarzinom ohne Hirnmetastasen, die zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt wurden

• Für Brigatinib zur Behandlung erwachsener Patienten mit Anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positivem, fortgeschrittenem, nichtkleinzelligem Lungenkarzinom, die zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt wurden und keine Hirnmetastasen zu Studienbeginn aufwiesen ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.
• Im Ergebnis stellt der G-BA für Brigatinib als Monotherapie gegenüber Crizotinib einen geringen Zusatznutzen fest.
• Angesichts des offenen Studiendesigns sowie weiterer Unsicherheiten kann bezüglich der Aussagesicherheit nur ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich bezogen auf die Gesamtpopulation der Studie kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Für Patienten ohne Hirnmetastasen zu Studienbeginn lag kein Unterschied zwischen den Studienarmen vor.
  • In der Kategorie Mortalität zeigt sich kein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Brigatinib.
• Morbidität - Symptomatik
  • Für den EORTC QLQ-C30 legte der pharmazeutische Unternehmer im Dossier für die Nutzenbewertung Responderanalysen für die Zeit bis erstmaligen Verschlechterung (definiert als Anstieg des Scores um mindestens 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert) vor.
  • Für die Endpunkte Übelkeit und Erbrechen, Obstipation, Fatigue und Appetitverlust zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Brigatinib gegenüber Crizotinib.
  • Für den EORTC QLQ-LC13 legte der pharmazeutische Unternehmer im Stellungnahmeverfahren Responderanalysen für die Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung (definiert als Anstieg des Scores um mindestens 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert) vor.
  • Für die Endpunkte Schmerzen (Arm / Schulter) und periphere Neuropathie zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Brigatinib im Vergleich zu Crizotinib.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zeigt sich sowohl für Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn, als auch für Patienten ohne Hirnmetastasen zu Studienbeginn eine relevante Verbesserung in der Symptomatik durch positive Effekte auf einzelne Endpunkte unter einer Behandlung mit Brigatinib gegenüber einer Behandlung mit Crizotinib.
  • In der Kategorie Morbidität ergibt sich eine relevante Verbesserung in der Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 sowie EORTC QLQ-LC13) durch positive Effekte auf einzelne Endpunkte unter Brigatinib gegenüber Crizotinib.
  • Diese zeigen sich bei den patientenberichteten Symptomen Übelkeit und Erbrechen, Obstipation, Fatigue und Appetitverlust (EORTC QLQ-C30) sowie bei Schmerzen (Arm / Schulter) und periphere Neuropathie (EORTC QLQ-LC13).
• Lebensqualität
  • Zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie ALTA-1L die Funktionsskalen des krankheitsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 eingesetzt.
  • Für die Endpunkte globaler Gesundheitsstatus und emotionale Funktion zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil Brigatinib gegenüber Crizotinib.
  • Für den Endpunkt soziale Funktion ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Brigatinib.
  • Insgesamt zeigt sich durch eine Behandlung mit Brigatinib ein Vorteil bezüglich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität gegenüber einer Behandlung mit Crizotinib sowohl für die Patientenpopulation a) als auch für die Patientenpopulation b).
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich ebenfalls positive Effekte der Behandlung mit Brigatinib, welche für die patientenberichteten Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, emotionale Funktion und soziale Funktion beobachtet wurden.
• Nebenwirkungen
  • In ALTA-1L trat in beiden Studienarmen bei nahezu jedem Patienten ein unerwünschtes Ereignis auf.
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Hinsichtlich der schweren unerwünschten Ereignisse mit CTCAE-Grad ≥ 3 zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Für den Endpunkt Therapieabbruch aufgrund eines UE zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Hinsichtlich der spezifischen UE Augenerkrankungen (SOC), peripheres Ödem (PT) sowie Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC) ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Brigatinib gegenüber Crizotinib.
  • Für das spezifische UE Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Brigatinib.
  • Hinsichtlich der spezifischen schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3) Kreatinphosphokinase erhöht (PT) sowie Bluthochdruck (PT) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Brigatinib gegenüber Crizotinib.
  • In der Gesamtschau zeigt sich bei den Nebenwirkungen hinsichtlich der Endpunkte schwerwiegende UE, schwere unerwünschte Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie Abbruch wegen UE kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen liegen keine Vor- oder Nachteile für Brigatinib vor.
• Gesamtbewertung
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigen die vorliegenden Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben für die Subgruppe der Patienten ohne Hirnmetastasen zu Studienbeginn keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Überlebenszeit gegenüber einer Behandlung mit Crizotinib.
  • In der Kategorie Morbidität ergibt sich eine relevante Verbesserung in der Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 sowie EORTC QLQ-LC13) durch positive Effekte auf einzelne Endpunkte unter Brigatinib gegenüber Crizotinib.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich ebenfalls positive Effekte der Behandlung mit Brigatinib, welche für die patientenberichteten Endpunkte globaler Gesundheitsstatus, emotionale Funktion und soziale Funktion beobachtet wurden.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse stellt der G-BA für Brigatinib in der Behandlung von Patienten mit Anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positivem, fortgeschrittenen, nichtkleinzelligen Lungenkarzinom ohne Hirnmetastasen, die zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt wurden, einen geringen Zusatznutzen gegenüber Crizotinib fest.