Brexucabtagen-Autoleucel / Autologe Anti-CD19-transduzierte CD3+ Zellen (2) – Tecartus®, Autologe Anti-CD19-transduzierte CD3-positive Zellen

• Klinische Studien
  • Bei der Studie ZUMA-3 handelt es sich um eine einarmige Phase I/II Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Brexucabtagen-Autoleucel bei Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer ALL.
  • Für einen indirekten Vergleich zur Wirksamkeit legt der pharmazeutische Unternehmer die Studie SCHOLAR-3 vor, welche auf historischen Daten aus klinischen Arzneimittelstudien basiert.

Erwachsene ab einem Alter von 26 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer <ul><li>akuter lymphatischer Leukämie (ALL)</li></ul>

• Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Die Aussagesicherheit wird mit einem Anhaltspunkt bewertet, da anhand der einarmigen, unkontrollierten Studie ZUMA-3 eine vergleichende Bewertung nicht möglich ist und keine für die Nutzenbewertung geeigneten vergleichenden Daten vorgelegt wurden.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie ZUMA-3 definiert als Zeit vom Studieneinschluss bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Zum Zeitpunkt des vorgelegten Datenschnitts (mediane Beobachtungsdauer: 25,1 Monate) waren in Bezug auf das FAS 50,6 % der Patientinnen und Patienten verstorben.
  • Der Kaplan-Meier-Schätzer zu Monat 24 betrug 48,2 % und das mediane Gesamtüberleben betrug 23,1 Monate.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Daten zum Gesamtüberleben nicht möglich.
• Morbidität - Vollständige Gesamtremission (OCR)
  • Der Endpunkt „vollständige Gesamtremission“ (OCR) war primärer Endpunkt der Studie ZUMA-3 und umfasste Patientinnen und Patienten, die eine CR, eine CRi oder eine allogene Stammzelltransplantation erreicht haben.
  • In Bezug auf das FAS erreichten 53,4 % (zentrale Begutachtung) bzw. 58,0 % (Begutachtung durch das ärztliche Prüfpersonal) der Phase II-Kohorte der Studie ZUMA-3 eine OCR.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der OCR nicht möglich.
• Morbidität - Minimale Resterkrankung (MRD-Negativität)
  • Das Vorliegen einer minimalen Resterkrankung (Minimal Residual Disease (MRD)) wurde in der Studie ZUMA-3 anhand von quantitativer PCR (qPCR) oder durchflusszytometrischen Untersuchungen erhoben und war definiert als < 10-4 leukämische Blasten im Knochenmark.
  • Entsprechend zentraler Begutachtung hatten 59 % der Patientinnen und Patienten der Phase II-Kohorte der Studie ZUMA-3 zum Zeitpunkt des vorgelegten Datenschnittes eine MRD-Negativität erreicht.
  • Das Erreichen der MRD-Negativität wird als ein wichtiger Prognosefaktor in der Therapie der ALL angesehen.
  • Eine Validierung der MRD-Negativität als Surrogatparameter für das Gesamtüberleben liegt nicht vor. Der Endpunkt MRD-Negativität wird als Endpunkt unklarer Relevanz eingestuft und ergänzend dargestellt.
  • Unabhängig davon ist aufgrund des einarmigen Studiendesigns eine vergleichende Bewertung der MRD-Negativität nicht möglich.
• Morbidität - Dauer des Ansprechens
  • Die Dauer des Ansprechens war in der Studie ZUMA-3 definiert als die Zeit zwischen der ersten CR oder CRi bis zum Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache.
  • Insgesamt erreichten 47 Patientinnen und Patienten der Phase II-Kohorte der Studie ZUMA-3 eine CR oder CRi. Zum Zeitpunkt des vorgelegten Datenschnittes war bei 40 % dieser Patientinnen und Patienten ein Rezidiv aufgetreten; 3 (6 %) Patientinnen und Patienten waren verstorben. Die mediane ereignisfreie Zeit betrug 13,7 Monate.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Dauer des Ansprechens nicht möglich.
• Lebensqualität
  • In der ZUMA-3 Studie wurden keine Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie ZUMA-3 trat bei allen Patientinnen und Patienten, die eine Brexucabtagen-Autoleucel-Infusion erhalten haben (Safety Analysis Set (SAS)), ein unerwünschtes Ereignis auf.
  • Bezogen auf das SAS trat bei 78 % der Patientinnen und Patienten ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) auf. Am häufigsten wurden Gefäßerkrankungen, Erkrankungen des Nervensystems sowie Infektionen und Infestationen beobachtet.
  • Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE ≥ Grad 3) traten insgesamt bei 97 % der Patientinnen und Patienten auf. Besonders häufig waren Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems, veränderte Laborparameter (MedDRA-Systemorganklasse „Untersuchungen“), allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort sowie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen.
  • Relevante unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse waren Zytopenien, neurologische Ereignisse, Zytokin-Freisetzungssyndrom und Infektionen.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Endpunkte zur Endpunktkategorie Nebenwirkungen nicht möglich.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Nutzenbewertung von Brexucabtagen-Autoleucel zur Behandlung von Erwachsenen ab einem Alter von 26 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie liegen Ergebnisse der Studie ZUMA-3 zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und unerwünschte Ereignisse vor.
  • Aufgrund des einarmigen Designs der Studie ZUMA 3 ist eine vergleichende Bewertung nicht möglich.
  • Der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte indirekte Vergleich ist aufgrund der nicht nachvollziehbaren Vorgehensweise bei der Identifikation potentieller Confounder, der Unklarheiten hinsichtlich der Positivität der für den indirekten Vergleich herangezogenen Patientenpopulationen sowie der Aufteilung der historischen Kontrollkohorte in die synthetischen Kontrollarme, der Unsicherheiten hinsichtlich der Einhaltung der präspezifizierten Methodik für das Propensity-Score-Verfahren, sowie der unklaren Repräsentativität der in der Analyse berücksichtigten Patientenpopulation für die vom vorliegenden Anwendungsgebiet umfassten Patientinnen und Patienten mit erheblichen Unsicherheiten behaftet.
  • Hinzu kommt, dass durch die stark selektierte Patientenpopulation des indirekten Vergleiches und die unklare Repräsentativität für die Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet die resultierenden Effektschätzer nicht sinnvoll interpretierbar sind. Der vorgelegte indirekte Vergleich der Studie ZUMA-3 gegenüber der Studie SCHOLAR-3 ist daher für die vorliegende Nutzenbewertung nicht geeignet.
  • Im Ergebnis stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Brexucabtagen-Autoleucel in der vorliegenden Indikation als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.