Brexucabtagen-Autoleucel / Autologe Anti-CD19-transduzierte CD3+ Zellen (1) – Tecartus®, Autologe Anti-CD19-transduzierte CD3-positive Zellen

• Klinische Studien
  • Bei der Studie ZUMA-2 handelt es sich um eine einarmige Phase-II-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von autologen Anti-CD19-transduzierten CD3-positiven Zellen (KTE-X19) bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktären Mantelzell-Lymphom.

Erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien, die einen Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Inhibitor einschließen

• Zusammenfassend wird der Zusatznutzen von Autologe Anti-CD19-transduzierte CD3-positive Zellen wie folgt bewertet:
• Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Die Aussagesicherheit wird mit einem Anhaltspunkt bewertet, weil nur eine einarmige Studie vorliegt und eine vergleichende Bewertung nicht möglich ist.
• In der Gesamtschau wird für Tecartus® ein Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität
  • Der Endpunkt Gesamtüberleben ist in der Studie ZUMA-2 operationalisiert als Zeit von der Verabreichung der Studienmedikation bis zum Tod jedweder Ursache für Analysen zur modifizierten ITT (mITT)-Population und im Inferential Analysis Set (IAS) bzw. für das Full Analysis Set (FAS) als Zeit vom Studieneinschluss bis zum Tod.
  • Zum Zeitpunkt des Datenschnittes vom 31.12.2020 war die mediane Überlebenszeit nicht erreicht. 32 (43 %) der Patienten waren zu diesem Zeitpunkt verstorben.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Ergebnisse zur Mortalität nicht möglich.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben ist vorliegend operationalisiert als Zeit von der CAR-T-Zellinfusion bis zum Tod oder zum Eintritt einer Progression bewertet durch ein unabhängiges radiologisches Review-Komitee gemäß Lugano-Kriterien als auch durch Beurteilung durch ärztliches Prüfpersonal gemäß IWG-Responsekriterien.
  • Zum Zeitpunkt des Datenschnittes vom 31.12.2020 hatten bezogen auf das Inferential-Analysis-Set 27 (45 %) der Patienten ein Ereignis erlitten.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung nicht möglich.
• Morbidität - Komplettes Ansprechen
  • Der Endpunkt „Komplettes Ansprechen“ stellt in der Studie ZUMA-2 eine Teilkomponente des Endpunktes „Bestes Objektives Ansprechen“ dar.
  • Zum Zeitpunkt des Datenschnittes vom 31.12.2020 wiesen 46 (62 %) der Patienten ein komplettes Ansprechen (Bewertung durch das ärztliche Prüfpersonal) auf.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung des Ansprechens bzw. der Rate an kompletten Remissionen nicht möglich.
• Morbidität - EQ-5D VAS
  • Der Gesundheitszustand wurde in der Studie ZUMA-2 anhand der visuellen Analogskala des EuroQoL-5-Dimensions erhoben.
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat Responderanalysen basierend auf einer Verschlechterung um 10 Punkte vorgelegt. Dies entspricht nicht einer Responderschwelle von 15 % und war nicht präspezifiziert.
  • Zu Monat 3 lag eine Veränderung von -2,4 im Vergleich zur Baseline vor.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung nicht möglich.
• Lebensqualität
  • In der Studie ZUMA-2 wurden keine Daten zur Lebensqualität erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Nach Infusion der autologen Anti-CD19-transduzierte CD3-positive Zellen (KTE-X19) hatte jeder Patient mindestens ein unerwünschtes Ereignis erlitten. 67 (99 %) der Patienten wiesen ein schweres UE Grad ≥ 3 (nach CTCAE bzw. Zytokinfreisetzungssyndrom nach Lee et al. 2014) auf.
  • Bei 48 (71 %) der Patienten trat nach der CAR-T-Infusion ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auf.
  • Schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) mit Inzidenz ≥ 5% und > 1 Ereignis waren am häufigsten in der SOC „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ vorhanden.
  • Als UE von besonderem Interesse wurden Zytokin-Freisetzungssyndrom (91 % der Patienten), Neurologische Ereignisse (63 %), Zytopenien (Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie) (96 %), Infektionen (53 %) sowie Hypogammaglobulinämie (21 %) identifiziert.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Ergebnisse zu Nebenwirkungen nicht möglich.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Autologen Anti-CD19-transduzierten CD3-positiven Zellen für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien, die einen Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-) Inhibitor einschließen, werden die Ergebnisse der pivotalen einarmigen Phase II-Studie ZUMA-2 herangezogen.
  • Der vom pharmazeutischen Unternehmer im Dossier dargelegte indirekte Vergleich gegenüber einer Metaanalyse aus acht externen Studien sowie der im Stellungnahmeverfahren vorgelegte indirekte Vergleich gegenüber der Studie SCHOLAR-2 sind jeweils nicht geeignet, um Aussagen über das Ausmaß des Zusatznutzens abzuleiten.
  • In Bezug auf die Metaanalyse fehlen relevante Angaben, um eine Vergleichbarkeit zur Studie ZUMA-2 feststellen zu können.
  • Dem indirekten Vergleich zwischen den Studien ZUMA-2 und SCHOLAR-2 liegen erhebliche Unsicherheiten zugrunde, die insbesondere aus der Frage einer hinreichenden Vergleichbarkeit der Studienpopulationen und der geringen Stichprobengröße der Studie SCHOLAR-2 resultieren.
  • Unter Berücksichtigung dieser Unsicherheiten liegt der vergleichende Effektschätzer zudem nicht in einer Größenordnung, um daraus hinreichend sicher einen Effekt ableiten zu können.
  • Zusammenfassend werden die vorliegenden Ergebnisse in der Gesamtschau in ihrem Ausmaß als nicht quantifizierbar eingestuft, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.