Binimetinib (1) – Mektovi®

• Klinische Studien
  • Bei der COLUMBUS Studie handelt es sich um eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte, multizentrische dreiarmige Phase-III-Studie.
  • Bei der Studie coBRIM handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte, multizentrische zweiarmige Phase-III-Studie.

a) Erwachsene nicht-vorbehandelte Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation

• Für nicht-vorbehandelte Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• In der Gesamtschau ist daher für Patientenpopulation a) ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Binimetinib in Kombination mit Encorafenib und Vemurafenib in Kombination mit Cobimetinib (Hazard Ratio: 0,87 [0,60; 1,24], p-Wert = k. A.). Ein Zusatznutzen von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib gegenüber Vemurafenib in Kombination mit Cobimetinib ist somit für das Gesamtüberleben nicht belegt.
• Morbidität
  • Für den Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied (Hazard Ratio: 0,81 [0,57; 1,13], p-Wert = k. A.).
  • Die vorgelegten Daten zu patientenberichteten Endpunkten in den Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität werden aufgrund von unterschiedlichen Erhebungsstrategien in den Studien COLUMBUS und coBRIM als nicht verwertbar angesehen.
  • Aufgrund der unterschiedlichen Erhebungsstrategien in den Studien COLUMBUS und coBRIM und deren unklaren Auswirkungen werden die Daten zur Krankheitssymptomatik im Rahmen eines indirekten Vergleichs insgesamt als nicht verwertbar angesehen.
  • Die im Zusammenhang mit der Erhebung der Krankheitssymptomatik genannten Einschränkungen der Daten aufgrund unterschiedlicher Messstrategien in den Studien COLUMBUS und coBRIM treffen gleichermaßen auf die Erhebung des Gesundheitszustands zu.
• Lebensqualität
  • Die im Zusammenhang mit der Erhebung der Krankheitssymptomatik genannten Einschränkungen der Daten aufgrund unterschiedlicher Messstrategien in den Studien COLUMBUS und coBRIM treffen gleichermaßen auf die Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zu.
  • Daher werden die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität, entsprechend der Ausführungen im Abschnitt „Symptomatik“ als nicht verwertbar angesehen.
• Nebenwirkungen
  • Zwischen den Brückenarmen der beiden Studien COLUMBUS und coBRIM zeigen sich Unterschiede bei den Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen.
  • In der Studie COLUMBUS wurden im Vemurafenib-Arm bei allen Endpunkten zu den Nebenwirkungen höhere Raten an Ereignissen beobachtet als im Brückenarm der Studie coBRIM.
  • Diese Unterschiede können durch eine unterschiedliche Herangehensweise in der Nachbeobachtung der UE und in der Weiterbehandlung mit Vemurafenib nach Progression in der Studie COLUMBUS begründet sein.
  • In der Studie COLUMBUS wurden UE bis 30 Tage nach Abbruch der Studienmedikation nachbeobachtet, unabhängig davon, ob in der Zeit eine Folgetherapie begonnen wurde. In der Studie coBRIM erfolgte die Nachbeobachtung von UE bis 28 Tage nach Abbruch der Studienmedikation oder bis zu Beginn einer Folgetherapie.
  • Abweichend von den Vorgaben der Fachinformation zu Vemurafenib wurden in der Studie COLUMBUS 17,8 % der Patienten auch nach Progression, festgestellt durch ein unabhängiges, verblindetes Komitee, weiter mit Vemurafenib behandelt, während in der Studie coBRIM die Behandlung gemäß Fachinformation bis zur Progression erfolgte.
  • Aufgrund des im Gegensatz zur coBRIM-Studie offenen Studiendesigns der Studie COLUMBUS bestehen Unsicherheiten hinsichtlich der Ergebnisse zum Endpunkt Abbruch wegen UE.
  • Zu den spezifischen UE liegen unvollständige Informationen vor. Für die Studie coBRIM sind nur für eine Auswahl an UE zeitadjustierte Auswertungen verfügbar.
  • Zusammenfassend ist festzustellen, dass deutliche Unsicherheiten hinsichtlich der Nebenwirkungen bestehen, sodass auf Basis des vorgelegten indirekten Vergleichs eine Bewertung der unerwünschten Ereignisse nicht möglich ist.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation liegen Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität, Lebensqualität und zu Nebenwirkungen gegenüber Vemurafenib in Kombination mit Cobimetinib vor.
  • Die vorliegende Bewertung basiert auf einem adjustierten indirekten Vergleich der Phase-III-Studien COLUMBUS (Binimetinib in Kombination mit Encorafenib vs. Vemurafenib) und coBRIM (Vemurafenib in Kombination mit Cobimetinib vs. Vemurafenib in Kombination mit Placebo) über den Brückenkomparator Vemurafenib.
  • Auf Basis des indirekten Vergleichs sind einzig die Ergebnisse zur Mortalität hinreichend aussagekräftig.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Binimetinib in Kombination mit Encorafenib und Vemurafenib in Kombination mit Cobimetinib.
  • Die vorgelegten Daten zu patientenberichteten Endpunkten in den Kategorien Morbidität und gesundheitsbezogener Lebensqualität werden aufgrund von unterschiedlichen Erhebungsstrategien in den Studien COLUMBUS und coBRIM als nicht verwertbar angesehen.
  • Deutliche Unsicherheiten ergeben sich hinsichtlich der Nebenwirkungen. Zum einen aufgrund der unterschiedlichen Studiendurchführung hinsichtlich der Weiterbehandlung mit Vemurafenib nach Progression, zum anderen aufgrund des hohen Anteils an potenziell informativen Zensierungen hinsichtlich der Endpunkte SUE und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3).
  • Zudem ergibt sich eine Unsicherheit bezüglich des Endpunkts Abbruch wegen UE aufgrund des im Gegensatz zur coBRIM-Studie offenen Studiendesigns der COLUMBUS-Studie.
  • Zu weiteren Unsicherheiten führt die unvollständige Datenlage zu den spezifischen Nebenwirkungen.
  • In der Gesamtbetrachtung der Nebenwirkungen ist somit eine Bewertung der unerwünschten Ereignisse auf Basis des indirekten Vergleichs nicht möglich.

b) Erwachsene vorbehandelte Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation

• Für vorbehandelte Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Für vorbehandelte Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation wurden keine relevanten Daten für die Bewertung des Zusatznutzens von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt.
• Somit ist ein Zusatznutzen für vorbehandelte Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation nicht belegt.