Bictegravir / Emtricitabin / Tenofoviralafenamid (1) – Biktarvy®

• Klinische Studien
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens für die Patientengruppe der nicht antiretroviral vorbehandelten (therapienaiven) Erwachsenen werden seitens des pharmazeutischen Unternehmers die beiden doppelblinden, parallelen, randomisierten, kontrollierten Studien GS-US-1489 (1489) und GS-US-1490 (1490) vorgelegt.
  • In der vorgelegten Studie 1489 wurde Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid mit der bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapie Dolutegravir/Abacavir/Lamivudin und in der Studie 1490 mit Dolutegravir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid verglichen.
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens für die Patientengruppe der antiretroviral vorbehandelten (therapieerfahrenen) Erwachsenen werden seitens des pharmazeutischen Unternehmers die drei parallelen, randomisierten, kontrollierten Studien GS-US-1844 (doppelblind), GS-US-1878 (offen) und GS-US-1961 (offen) im Dossier vorgelegt.
  • In den Studien wurde Bictegravir/ Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid jeweils mit einer Fortführung der bisherigen Therapie verglichen.

a) Therapienaive erwachsene HIV-1 Patienten, bei denen weder aktuell noch in der Vergangenheit Resistenzen gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren, Emtricitabin oder Tenofovir nachgewiesen worden ist

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Zusammenfassend ergibt sich für therapienaive erwachsene HIV-1-Patienten in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen kein Zusatznutzen von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
• Mortalität
  • In den Studien 1489 und 1490 zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Damit ist ein Zusatznutzen von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie für den Endpunkt Mortalität nicht belegt.
• Morbidität - AIDS-definierende Ereignisse (CDC-Klasse C)
  • Für den Endpunkt AIDS-definierende Ereignisse der Klasse CDC zeigt sich in der Studie 1489 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die Studie 1490 liegen für diesen Endpunkt keine verwertbaren Daten vor.
• Morbidität - Virologisches Ansprechen/virologisches Versagen
  • Für die Endpunkte virologisches Ansprechen und virologisches Versagen zeigt sich in der Metaanalyse zu Woche 96 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Lebensqualität - SF-36v2 – körperlicher Summenscore (PCS)
  • Für den PCS des SF-36v2 zeigt sich in der Metaanalyse zu Woche 48 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • Für den Endpunkt SUE liegt Heterogenität vor. In Studie 1489 zeigt sich für die SUE kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. In Studie 1490 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Bictegravir/Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid. Da der Effekt nicht gleichgerichtet war, ergibt sich in der Gesamtschau beider Studien für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid.
  • Für die Endpunkte schwere unerwünschte Ereignisse (UE; Division of AIDS (DAIDS) Grad 3–4) und Abbruch wegen UEs zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Auf Ebene einzelner im Anwendungsgebiet HIV als relevant erachteter Ereignisse, klassifiziert nach MedDRA Term SOC (System Organ Class) zeigt sich für den Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC) ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Dieser Unterschied wird maßgeblich durch den in dieser SOC enthaltenen PT (Preferred Term) Übelkeit bedingt, für den sich in der Metaanalyse ebenfalls ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Bictegravir/Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie zeigt.
  • Für die Endpunkte Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC), Erkrankungen des Nervensystems (SOC) und psychiatrische Erkrankungen (SOC) zeigen sich in der metaanalytischen Auswertung keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen.
  • Neben den vorab als relevant erachteten Ereignissen wurde für den Endpunkt Infektionen der oberen Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums (SOC) in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid festgestellt.
  • Für die Endpunkte Erkrankungen der Niere und Harnwege (SOC), und Schmerzen in einer Extremität (PT) zeigt sich metaanalytisch jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid.
  • Insgesamt kann in der Kategorie Nebenwirkungen aus den statistisch signifikanten Endpunkten weder ein Vorteil noch ein Nachteil für Bictegravir/Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid abgeleitet werden.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Bictegravir/Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid wurden die beiden doppelblinden, parallelen, randomisierten, kontrollierten Studien 1489 und 1490 vorgelegt. Es liegen Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität sowie zu Nebenwirkungen vor.
  • Für den Endpunkt Mortalität wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt. In der Kategorie Morbidität wurde im Endpunkt „Symptomatik gemessen mit dem HIV-Symptom-Index“ ein statistisch signifikanter Vorteil gesehen. Für den Endpunkt CD4-Zellzahl zeigt sich metaanalytisch ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid. Eine klinische Relevanz für diese beiden Unterschiede kann nicht abgeleitet werden.
  • Bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen gezeigt.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen zeigte sich für den Endpunkt SUE in Studie 1489 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. In Studie 1490 zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Bictegravir/Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid.
  • Für die Endpunkte schwere UEs und Abbruch wegen UEs zeigte sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen lässt sich auf Ebene einzelner als relevant erachteter Ereignisse für den Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC), maßgeblich bedingt durch den Endpunkt Übelkeit (PT), sowie den Endpunkt „Infektionen der oberen Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums“ (SOC), wurde in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Bictegravir/Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid festgestellt.
  • Für die Endpunkte Erkrankungen der Niere und Harnwege (SOC) und Schmerzen in einer Extremität (PT) zeigte sich metaanalytisch ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen kann insgesamt weder ein Vorteil noch ein Nachteil für Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid abgeleitet werden.
  • Zusammenfassend ergibt sich für therapienaive erwachsene HIV-1-Patienten in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen kein Zusatznutzen von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

b) Therapieerfahrene erwachsene HIV-1 Patienten, bei denen weder aktuell noch in der Vergangenheit Resistenzen gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren, Emtricitabin oder Tenofovir nachgewiesen worden ist

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Zusammenfassend ergibt sich für vorbehandelte, HIV-1-infizierte erwachsene Patienten in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen kein Zusatznutzen von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
• Mortalität
  • In der Metaanalyse der Studien 1844, 1878 und 1961 zeigt sich für den Endpunkt Gesamtüberleben kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - AIDS-definierende Ereignisse (CDC-Klasse C) [analog Darunavir-Kombi/Elvitegravir-Kombi 2016-01-01_D-206 und D-362 Dolutegravir/Rilpivirin]
  • In den Studien GS-US-1844, GS-US-1878 und GS-US-1961 sind in keiner der Behandlungsarme AIDS-definierende Ereignisse aufgetreten.
• Morbidität - Virologisches Ansprechen/virologisches Versagen
  • Für die Endpunkte virologisches Ansprechen und virologisches Versagen zeigte sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - CD4-Zellzahlen
  • Für die CD4-Zellzahl zeigt sich in keiner der drei Studien (GS-US-1844, GS-US-1878 und GS-US-1961) ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - HIV-Symptomatik gemessen mit dem HIV-Symptom-Index (HIV-SI)
  • Für den Endpunkt HIV-SI liegt für den Gesamtindex Heterogenität vor. In Studie 1844 zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid. In Studie 1878 zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. In der Studie 1961 wurde der Endpunkt nicht erhoben. Da die Effekte jeweils nicht gleichgerichtet waren, ergibt sich in der Gesamtschau beider Studien für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid.
• Morbidität
  • In der Zusammenschau der Ergebnisse zu den AIDS-definierenden Erkrankungen, zum virologischen Ansprechen, virologischen Versagen und zur CD4-Zellzahl ist ein Zusatznutzen von Bictegravir/ Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid im Vergleich zum Fortführen der bisherigen Therapie für den Endpunkt Morbidität nicht belegt.
• Lebensqualität - SF-36v2 – körperlicher Summenscore (PCS)
  • Für den PCS zeigt sich in der Metaanalyse aus den Studien GS-US-1844 und GS-US-1878 ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Bictegravir/Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid im Vergleich zur Fortführung der bestehenden Therapie. Das 95 %-Konfidenzintervall (KI) der standardisierten Mittelwertdifferenz (Hedges’ g) liegt nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht ableiten, dass der Effekt relevant ist. In der Studie GS-US-1961 wurde der Endpunkt nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Für die Endpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), Abbruch wegen UEs und schwere (Division of AIDS (DAIDS) Grad 3–4) unerwünschte Ereignisse (UE), zeigte sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Auf Ebene einzelner im Anwendungsgebiet HIV als relevant erachteter Ereignisse, klassifiziert nach MedDRA Term SOC (Systemorganklasse) zeigte sich in der Metaanalyse für den Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC) ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid im Vergleich zur Fortführung der bisherigen Therapie.
  • Für den Endpunkt Psychiatrische Erkrankungen (SOC) liegt Heterogenität vor mit einem statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid in der Studie 1844 und statistisch signifikanten Unterschieden zuungunsten von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid in den Studien 1878 und 1961.
  • Für die Endpunkte Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (SOC) und Erkrankungen des Nervensystems (SOC) liegt Heterogenität vor. Für beide Endpunkte zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid in Studie 1878, während in den Studien 1844 und 1961 jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied vorliegt.
  • Neben den vorab als relevant erachteten Ereignissen zeigt sich in der Metaanalyse für den Endpunkt Harnwegsinfektion (PT) ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Bictegravir/Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid.
  • Für diesen Endpunkt liegt ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor. Für Frauen ergibt sich für diese nicht schwerwiegende Nebenwirkung ein Hinweis auf einen höheren Schaden von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid im Vergleich zur Fortführung der bisherigen Therapie. Für Männer ergibt sich für diesen Endpunkt kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Schaden von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid im Vergleich zur Fortführung der bestehenden Therapie.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau liegen für die Patienten mit Umstellungsindikation keine Daten vor.
  • Für Patienten ohne Umstellungsindikation ergeben sich aus den drei Studien Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität sowie zu Nebenwirkungen.
  • Für die Patienten ohne Umstellungsindikation lässt sich in der Kategorie Nebenwirkungen auf Ebene einzelner als relevant erachteter Ereignisse für den Endpunkt Harnwegsinfektion (PT) für Frauen sowie für den Endpunkt Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC) ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Bictegravir/Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid feststellen.
  • Insgesamt ist jedoch fraglich, ob in der klinischen Praxis für Patienten, für die keine medizinischen Gründe für einen Therapiewechsel vorliegen, eine Umstellung der bisherigen Therapie eingeleitet wird. Eine klare Abgrenzung der Patienten mit und ohne Umstellungsindikation ist nicht unmittelbar auf den Versorgungsalltag übertragbar. Zudem ist die Übertragbarkeit der Ergebnisse der Patientengruppe ohne Umstellungsindikation auf die Gesamtpopulation der therapieerfahrenen Erwachsenen unklar.
  • Die Bewertung des Zusatznutzens wird deshalb für die Gesamtpopulation der therapieerfahrenen Erwachsenen vorgenommen.
  • Da die statistisch signifikanten Ergebnisse somit nur für eine Untergruppe dieser Patientengruppe zutreffen, deren Relevanz für den Versorgungsalltag fraglich ist, lässt sich für die Gesamtpopulation aus den Daten zu den Nebenwirkungen kein Zusatznutzen oder geringerer Nutzen von Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten.