Belatacept (2) – Nulojix®

• Klinische Studien
  • In seinem Dossier hat der pharmazeutische Unternehmer zur Beantwortung der Fragestellung die Ergebnisse der beiden randomisierten kontrollierten Studie BENFIT (IM103008) sowie BENEFIT-EXT (IM103027) vorgelegt.

Erwachsene, die eine Nierentransplantation erhalten haben, zur Prophylaxe einer Transplantatabstoßungsreaktion in Kombination mit Corticosteroiden und einer Mycophenolsäure (MPA)

• Für die Prophylaxe einer Transplantatabstoßungsreaktion in Kombination mit Corticosteroiden und einer Mycophenolsäure bei Erwachsenen, die eine Nierentransplantatation erhalten haben, liegt ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ciclosporin in Kombination mit Corticosteroiden und Mycophenolatmofetil vor.
• Insgesamt wird die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in der Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung sowie der Stellungnahmen stellt der G-BA einen Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Belatacept (in Kombination mit Corticosteroiden und Mycophenolatmofetil) gegenüber Ciclosporin A (in Kombination mit Corticosteroiden und Mycophenolatmofetil) fest.
• Mortalität
  • Gesamtmortalität
  • Die Ergebnisse wurden aufgrund eines Hinweises auf Heterogenität (I = 66,2%; tau = 0,159; p = 0,085) auf Einzelstudienebene betrachtet.
  • Für keine der beiden Studien zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (Studie BENEFIT:HR: 0,55, 95%-KI: [0,3; 1,04]; p = 0,062; Studie BENEFIT-EXT: HR: 1,10, 95%-KI [0,68; 1,80]; p=0,1692).
  • Ein Zusatznutzen von Belatacept gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ciclosporin A ist daher für den Endpunkt Mortalität nicht belegt.
• Morbidität - Transplantatverlust
  • Für den Endpunkt Transplantatverlust zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Belatacept und der zweckmäßigen Vergleichstherapie (HR: 0,67, 95%-KI [0,43; 1,04]; p = 0,076).
  • Somit ergibt sich für den Endpunkt Transplantatverlust keine Zusatznutzen von Belatacept gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ciclosporin A.
• Morbidität - Tod oder Transplantatverlust
  • Die Ergebnisse zu dem kombinierten Endpunkt „Tod oder Transplantatverlust“ wurden aufgrund eines Hinweises auf Heterogenität (I = 56,5%; tau = 0,065; p = 0,13) auf Einzelstudienebene betrachtet.
  • Für Patienten mit ECD-Transplantat Studie (BENEFIT-EXT) zeigte sich dagegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Belatacept und der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ciclosporin A (HR:0,92, 95%-KI [0,63; 1,35]; p = 0,670).
  • Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt hiervon unberührt, da insgesamt ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen abgeleitet wird.
• Morbidität - Kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität
  • Für den kombinierten Endpunkt „kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität“ zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Belatacept und der zweckmäßigen Vergleichstherapie (HR:0,86, 95%-KI [0,52; 1,41]; p = 0,555).
  • Somit ergibt sich für diesen Endpunkt kein Zusatznutzen von Belatacept gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ciclopsorin A.
• Morbidität - Kardiorenale Morbidität und Mortalität
  • Für den kombinierten Endpunkt „kardiorenale Morbidität und Mortalität“ zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Belatacept und der zweckmäßigen Vergleichstherapie (HR 0,83, 95%-KI [0,62; 1,11]; p = 0,215).
  • Somit ergibt sich für diesen Endpunkt kein Zusatznutzen von Belatacept gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ciclopsorin A.
• Morbidität - Niereninsuffizienz im Chronic Kidney Disease (CKD)-Stadium 4/5
  • Die Auswertung der Ergebnisse zur Nierenfunktion (cGFR) zeigt, unter Verwendung der Chronic Kidney Disease (CKD)-Stadieneinteilung, nach einer Behandlungsdauer von 84 Monaten einen statistisch signifikant geringeren Anteil von Patienten mit einer Niereninsuffizienz im CKD-Stadium 4 oder 5 unter der Behandlung mit Belatacept als unter Behandlung mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Studie BENEFIT: HR: 0,44, 95%-KI [0,32; 0,62]; p < 0,001; Studie BENEFIT-EXT: HR: 0,60, 95%-KI [0,46; 0,78]; p < 0,001; Gesamt: RR: 0,58, 95%-KI [0,43; 0,78]; p<0,001).
  • Es wurden in beiden Studien gleichgerichtete, statistisch signifikante Effekte vergleichbarer Größenordnung beobachtet, so dass trotz eines Hinweises auf Heterogenität (I = 51,5%; tau = 0,025; p = 0,151) eine gemeinsame Interpretation der Ergebnisse der Patienten mit SCD und ECD-Transplantat möglich ist.
  • Es ergibt sich für diesen Endpunkt ein Zusatznutzen von Belatacept unabhängig vom Spendertyp gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ciclosporin A, der in seinem Ausmaß beträchtlich ist.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Zu Monat 84 wurden keine Daten zur Lebensqualität erfasst.
  • Somit liegen keine verwertbaren Daten zur Lebensqualität zum dem der Bewertung zugrunde gelegten Zeitpunkt vor.
  • Die zu Monat 60 vorliegenden Daten zur Lebensqualität beziehen sich nicht auf die Intention-to-treat (ITT)-Population und sind daher ebenfalls für eine Bewertung des Zusatznutzens von Belatacept für diesen Endpunkt nicht geeignet; ergänzend ist anzumerken, dass sich auch aus den Daten zu Monat 36 kein Zusatznutzen von Belatacept hinsichtlich der Lebensqualität ableiten ließ (siehe Beschluss zu Belatacept vom 5. Juli 2012).
  • Ein Zusatznutzen oder geringerer Nutzen von Belatacept ist daher hinsichtlich der Lebensqualität insgesamt nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Die Ergebnisse zu SUE, basierend auf den Überlebenszeitanalysen zur Berücksichtigung der unterschiedlichen Beobachtungsdauern aus der schriftlichen Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers, wurden aufgrund eines Belegs für Heterogenität zu Monat 84 auf Einzelstudienebene betrachtet (Q = 3,93: df = 1; p = 0,048; I = 74,5%).
  • Dabei zeigte sich basierend auf den Ergebnissen der Studie BENEFIT zu Monat 84 ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von Belatacept für Patienten mit SCD-Transplantat gegenüber Ciclosporin A (HR: 0,74, 95%-KI [0,60; 0,93]; p = 0,008).
  • Für Patienten mit ECD-Transplantat zeigte sich in der Studie BENEFIT-EXT dagegen kein statistisch signifikanter Unterschied (HR: 1,02 [0,82; 1,27]; p = 0,870).
  • Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt hiervon unberührt, da insgesamt ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen abgeleitet wird.