Axitinib (2) – Inlyta®

• Klinische Studien
  • Bei den Studien AXIS und A4061051/L2 handelt es sich um offene, randomisierte, kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studien.
  • In der AXIS-Studie wurden insgesamt 723 Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Axitinib (N = 361) oder Sorafenib (N = 362 Patienten) zugeteilt.
  • In der Studie A4061051/L2 erfolgte eine 2:1 Randomisierung von 204 Patienten auf die Behandlung mit Axitinib (N = 135 Patienten) oder Sorafenib (N = 69 Patienten).

a) Nach vorangegangener Therapie mit Sunitinib

• Für Axitinib zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei erwachsenen Patienten nach Versagen einer vorangegangenen Therapie mit Sunitinib ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer legte für die Bewertung des Zusatznutzens von Axitinib für Patienten nach vorangegangener Therapie mit Sunitinib keine Daten vor.

b) Nach vorangegangener Therapie mit einem Zytokin

• Für Axitinib zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei erwachsenen Patienten nach Versagen von vorangegangener Therapie mit einem Zytokin liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor.
• Insbesondere die Reduktion des für den Patienten belastenden schweren Hand-Fuß-Syndroms führt in der Gesamtbetrachtung der Nebenwirkungen zu einem geringen Zusatznutzen von Axitinib gegenüber Sorafenib.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Das Gesamtüberleben wurde in den Studien AXIS und A4061051/L2 als sekundärer Endpunkt erhoben.
  • In keiner der beiden Studien zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Ein Zusatznutzen von Axitinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist somit für das Gesamtüberleben nicht belegt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS wurde in den Studien AXIS und A4061051/L2 als primärer Endpunkt erhoben und war als Zeit von Randomisierung bis zur ersten Krankheitsprogression oder Tod durch jegliche Ursache operationalisiert.
  • Für den Endpunkt PFS zeigte sich in der AXIS-Studie ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Axitinib gegenüber Sorafenib. Im Axitinib-Arm lag das PFS im Median bei 12,1 Monaten, im Kontroll-Arm bei 6,5 Monaten (Hazard Ratio (HR) 0,46; 95%-Konfidenzintervall (KI) [0,32; 0,68]; p < 0,001). Im Axitinib-Arm hatten 39,7% der Patienten ein Progressions-Ereignis. Dem stehen 55,2% im Sorafenib-Arm gegenüber.
  • In der Studie A4061051/L2 zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen (HR 0,86; 96%-KI [0,50; 1,47]; p-Wert = 0,587). Hier wiesen 61,8% der Patienten im Axitinib-Arm ein Progressions-Ereignis auf (Sorafenib-Arm: 57,1%).
  • In der Metaanalyse ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Axitinib- gegenüber der Sorafenib-Behandlung (HR 0,58; 95%-KI [0,42; 0,78]; p-Wert < 0,001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren.
• Morbidität - Symptomatik (FKSI-DRS)
  • Die krankheitsbedingte Symptomatik wurde in den Studien AXIS und A4061051/L2 mit Hilfe des Fragebogens FKSI-DRS erhoben.
  • In keiner der beiden Studien zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Ein Zusatznutzen von Axitinib gegenüber Sorafenib ist für diesen Endpunkt damit nicht belegt.
• Morbidität - Gesundheitszustand (VAS des EQ-5D)
  • Die Erhebung des Gesundheitszustands erfolgte mittels der visuellen Analogskala (VAS) des Fragebogens EQ-5D.
  • In keiner der beiden Studien zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen, womit ein Zusatznutzen von Axitinib gegenüber Sorafenib für diesen Endpunkt nicht belegt ist.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • In den Studien AXIS und A4061051/L2 wurden keine relevanten Daten für eine Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben.
  • Der pharmazeutische Unternehmer verwendete zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität den Fragebogen FKSI-15. Zusätzlich zu den 9 Symptomfragen des FKSI-DRS enthält der FKSI-15 weitere 6 Fragen. Diese sind jedoch nicht geeignet, die gesundheitsbezogene Lebensqualität abzubilden, weshalb der FKSI-15 nicht für die Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität herangezogen wird.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • In den Studien AXIS und A4061051/2L wurde die Progression der Grunderkrankung als SUE dokumentiert, wenn der Patient daran verstorben ist.
  • Auf Basis der mit der Dossiereinreichung zur Verfügung gestellten Daten kann die Studie AXIS jedoch für die Bewertung des Endpunktes SUE berücksichtigt werden. Für die Studie A4061051/2L liegen keine verwertbaren Daten vor.
  • In der AXIS-Studie ergeben sich zwischen dem Axitinib- und dem Sorafenib-Arm keine statistisch signifikanten Unterschiede für den Endpunkt SUE.
• Nebenwirkungen - Schwere UE (CTCAE-Grad 3 oder 4)
  • In keiner der beiden Studien zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Zum Endpunkt Abbruch wegen UE lagen auf Basis des Dossiers keine verwertbaren Daten zu den zugrundeliegenden Einzelereignissen für die relevante Teilpopulation vor.
  • Aufgrund dessen ist nicht ausgeschlossen, dass ein bedeutender Anteil der Abbrüche wegen UE auf eine Progression der Grunderkrankung zurückzuführen ist.
• Gesamtbewertung
  • Für die erneute Nutzenbewertung von Axitinib zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei erwachsenen Patienten nach Versagen von vorangegangener Therapie mit einem Zytokin liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen auf Basis der Studien AXIS und A4061051/2L vor.
  • Bezüglich des Gesamtüberlebens, der krankheitsbedingten Symptomatik sowie des Gesundheitszustands zeigen sich keine vorteilhaften Effekte für Axitinib gegenüber Sorafenib.
  • Eine Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität konnte mangels geeigneter Daten nicht vorgenommen werden.
  • Unterschiede zwischen Axitinib und Sorafenib zeigen sich einzig hinsichtlich der Nebenwirkungen und hier auch ausschließlich bei den betrachteten spezifischen unerwünschten Ereignissen. Hier ergeben sich Vorteile für Axitinib für die Endpunkte Alopezie, Ausschlag und Hand-Fuß-Syndrom (CTCAE-Grad ≥ 3). Nachteilige Effekte von Axitinib gegenüber Sorafenib liegen für die Endpunkte Dysphonie, Fatigue (CTCAE-Grad ≥ 3), Schilddrüsenunterfunktion und Übelkeit vor.
  • In Abwägung der vorliegenden Ergebnisse von Axitinib hinsichtlich der Nebenwirkungen werden die Vorteile des Wirkstoffs nicht durch Nachteile in anderen relevanten Nebenwirkungen aufgehoben.
  • In der Gesamtschau werden die positiven Effekte von Axitinib gegenüber Sorafenib als bisher nicht erreichte Verbesserung des therapierelevanten Nutzens bewertet, da eine relevante Vermeidung von Nebenwirkungen erzielt wird.
  • Für Axitinib zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei erwachsenen Patienten nach Versagen von vorangegangener Therapie mit einem Zytokin wird daher ein geringer Zusatznutzen festgestellt.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau werden die positiven Effekte von Axitinib gegenüber Sorafenib als bisher nicht erreichte Verbesserung des therapierelevanten Nutzens bewertet, da eine relevante Vermeidung von Nebenwirkungen erzielt wird.