Axitinib (1) – Inlyta®

• Klinische Studien
  • Bei der AXIS-Studie handelt es sich um eine noch nicht abgeschlossene vergleichende, zweiarmige, offene Phase-III-Studie.
  • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zu Axitinib oder Sorafenib randomisiert.

a) Nach vorangegangener Therapie mit Sunitinib

• Ein Zusatznutzen von Axitinib nach vorangegangener Therapie mit Sunitinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Everolimus ist nicht belegt.
• Somit lagen für die mit Sunitinib-vorbehandelten Patienten keine bewertbaren Daten für einen Vergleich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.

b) Nach vorangegangener Therapie mit einem Zytokin

• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie "Hinweis" eingeordnet.
• Für erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem metastasierten Nierenzellkarzinom, die zuvor eine Therapie mit einem Zytokin erhalten haben, liegt ein Hinweis für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Axitinib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung sowie der Stellungnahmen, stellt der G-BA einen Hinweis für einen geringen Zusatznutzen von Axitinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie fest.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben unterschied sich zu beiden Auswertungszeitpunkten für Patienten, die mit einem Zytokin vorbehandelt wurden, nicht statistisch signifikant zwischen Axitinib (25%-Quantil Überlebenszeit: 15,9 Monate) und Sorafenib (25%-Quantil Überlebenszeit: 13,8 Monate; HR 0,813, p=0,288).
  • Ein Zusatznutzen oder geringerer Nutzen von Axitinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist somit für die Gesamtmortalität nicht belegt.
• Morbidität - Symptomatik (FKSI-DRS-Score)
  • Da der FKSI-DRS ausschließlich Fragen zur Symptomatik enthält, wird der FKSI-DRS der Endpunktkategorie Morbidität und nicht der Dimension "Gesundheitsbezogene Lebensqualität" zugeordnet.
  • Die Responderanalysen, in denen als Responsekriterium die Zeit bis zur Verschlechterung -definiert als ein Abfall um mindestens 3 Punkte im Vergleich zum Zustand bei Studienbeginn - gemessen wurde, zeigten, dass unter Axitinib eine Verschlechterung im FKSI-DRS zwar etwas später als unter Sorafenib auftrat (Median 10,2 Monate für Axitinib gegenüber 7,6 für Sorafenib; Hazard Ratio 0,933, p=0,357).
  • Es zeigte sich jedoch kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Axitinib und Sorafenib.
  • Die Anteile der Patienten mit einer Verschlechterung um mindestens 3 Punkte auf dem FKSI-DRS unterschieden sich ebenfalls nicht statistisch signifikant (56 Patienten (44,4%) für Axitinib vs. 57 Patienten (45,6%) für Sorafenib).
  • Folglich ist ein Zusatznutzen oder ein geringerer Nutzen von Axitinib für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität (FKSI-15)
  • Für die Dimension "Gesundheitsbezogene Lebensqualität" (FKSI-15) lässt sich aus den vorgelegten Daten ebenfalls kein Zusatznutzen oder geringerer Nutzen von Axitinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten.
  • Es zeigte sich weder ein signifikanter Unterschied zwischen Axitinib und Sorafenib hinsichtlich der Zeit bis zur Verschlechterung, definiert als ein Abfall um mindestens 5 Punkte im Vergleich zum Zustand bei Studienbeginn (Responderanalyse, Datenschnitt 31.08.2010), noch hinsichtlich des Anteils der Patienten mit einer Verschlechterung um mindestens 5 Punkt auf dem FKSI-15.
  • In der AXIS-Studie wurde darüber hinaus die gesundheitsbezogene Lebensqualität mittels EuroQol (EQ-)5D gemessen. Für die mit einem Zytokin vorbehandelte Patientenpopulation lagen jedoch keine Ergebnisse vor.
• Nebenwirkungen
  • Ein größerer oder geringerer Schaden von Axitinib im Vergleich zu Sorafenib ist hinsichtlich der Endpunkte Zeit bis zum Erstauftreten schwerer unerwünschter Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3), schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und von Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse nicht belegt.
  • Der Gruppenunterschied war nicht statistisch signifikant.
  • Die Zeit bis zum ersten Auftreten eine UEs ist unter Axitinib länger als unter Sorafenib. Aufgrund fehlender Informationen über Art der Ereignisse und Relevanz der Verzögerung ist der Unterschied jedoch nicht interpretierbar.
  • Bei fast allen Patienten wurde im Laufe der Studie ein UE dokumentiert; Eine Aussage zu einem größeren oder geringerem Schaden für die Gesamtrate unerwünschter Ereignisse ist nicht möglich.
  • Hinsichtlich der Analysen zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen zeigten sich bei "Hand-Fuß-Syndrom" (29,4% vs. 57,7%; HR=0,350, p<0,001), "Ausschlag" (13,5% vs. 29,3%; HR=0,396, p=0,002) sowie "Alopezie" (4,8% vs. 35,8%; HR=0,102, p<0,001) statistisch signifikante Ereignisse zugunsten von Axitinib.
  • Dabei stellt insbesondere das Hand-Fuß-Syndrom ein für den Patienten belastendes Ereignis dar. In der Studie traten insgesamt wenige Ereignisse von Hand-Fuß-Syndrom des CTCAE-Schweregrades 3 auf (4,8% vs. 18,7%). Für Alopezie wurden lediglich Ereignisse mit einem CTCAE-Grad von 1 sowie für die Dimension Ausschlag überwiegend Ereignisse mit einem CTCAE-Grad von 1 oder 2 beobachtet.
  • Für "Fatigue" (36,5% zu 24,4%; HR=1,624, p=0,039), "Dysphonie" (30,2% zu 12,2%; HR=2,643, p=0,001) sowie "Übelkeit" (21,4 % zu 11,4%; HR=1,963, p=0,041) ergeben sich Hinweise auf einen größeren Schaden für Axitinib.
  • Für alle drei Endpunkte wurden statistisch signifikante Gruppenunterschiede zuungunsten von Axitinib beobachtet. Insbesondere die Fatigue stellt dabei ein für den Patienten belastendes Ereignis dar. In der Studie traten insgesamt wenige Ereignisse von Fatigue des CTCAE-Schweregrades 3 auf (11,9% vs. 3,3%).
  • In gemeinsamer, abwägender Würdigung der Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen sowie unter Berücksichtigung der hier vorliegenden Schweregrade der häufigsten unerwünschten Ereignisse kommt der G-BA zu der Auffassung, dass der Zusatznutzen hinsichtlich Nebenwirkungen als „gering“ einzuschätzen ist.
  • Eine Einstufung als beträchtlich ist nicht gerechtfertigt. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse führten nicht zu statistisch signifikant unterschiedlichen Ergebnissen bei den Therapieabbrüchen. Hinsichtlich der Gesamtrate schwerer und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zeigte sich ebenfalls kein Unterschied. Des Weiteren konnte eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, in der sich eine relevante Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen bzw. eine bedeutsame Vermeidung anderer Nebenwirkungen widerspiegeln würde, nicht festgestellt werden (s. Abschnitt "gesundheitsbezogene Lebensqualität").
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Sorafenib handelt es sich demnach gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine relevante Vermeidung von Nebenwirkungen erreicht wird.