Avacopan (1) – Tavneos®

• Klinische Studien
  • Bei der ADVOCATE-Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, kontrollierte Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Avacopan gegenüber Prednison, jeweils in Kombination mit einer Hintergrundtherapie, verglichen wurde.
  • Darüber hinaus hat der pharmazeutische Unternehmer die Studie CLEAR (CL002_168) vorgelegt. Dabei handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, 3-stufige Phase-II-Studie mit einer Behandlungsdauer von 12 Wochen zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Avacopan bei Erwachsenen mit GPA, MPA oder einer renal limitierten Vaskulitis.

Erwachsene mit schwerer aktiver Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) oder mikroskopischer Polyangiitis (MPA)

• Für Erwachsene mit schwerer aktiver Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) oder mikroskopischer Polyangiitis (MPA) liegt für Avacopan in Kombination mit einem Rituximab- oder Cyclophosphamid-Dosierungsschema ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor.
• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Avacopan in Kombination mit einem Rituximab- oder Cyclophosphamid-Dosierungsschema festgestellt.
• Mortalität
  • In der Kategorie „Mortalität“ wurde kein Endpunkt ausgewertet. Todesfälle wurden im Rahmen der Sicherheitserfassung erhoben. Bis zum Studienende traten 2 (1 %) Todesfälle im Avacopan-Arm und 4 (2 %) Todesfälle im Prednison-Arm auf.
• Morbidität - Remission und anhaltende Remission
  • Sowohl die Remission als auch der Erhalt einer Remission sind im vorliegenden Anwendungsgebiet zentrale Therapieziele und von hoher klinischer Relevanz.
  • Im Avacopan-Arm erreichten 72 % Personen eine Remission in Woche 26, im Prednison-Arm 70 %. Für den Endpunkt „Remission“ zeigte sich zwischen den Studienarmen kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Eine „anhaltende Remission“ erreichten 66 % der Patientinnen und Patienten im Avacopan-Arm und 55 % im Prednison-Arm. Auf Basis des stratifizierten 1-seitigen p-Werts ergab sich für diesen Endpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Avacopan im Vergleich mit Prednison.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Der Gesundheitszustand wurde in der ADVOCATE Studie anhand der visuellen Analogskala des European Quality of Life -5-Dimensions (EQ 5D-VAS) erhoben. Es zeigte sich zu Woche 26 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Zu Woche 52 lag hingegen ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Avacopan im Vergleich mit Prednison vor. Das 95 %-KI der standardisierten Mittelwertdifferenz (SMD) in Form von Hedges‘ g liegt dabei nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von -0,2 bis 0,2, sodass die klinische Relevanz dieses Effektes nicht einschätzbar ist.
• Lebensqualität
  • In der Studie ADVOCATE wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität mittels des Summenscores des Short Form-36 Health Survey (SF-36) erhoben.
  • Während sich zu den Wochen 26 und 52 für den psychischen Summenscore (MCS) jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen zeigte, lag für den körperlichen Summenscore (PCS) sowohl zu Woche 26 als auch zu Woche 52 ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Avacopan vor. Das 95 %-KI der SMD in Form von Hedges‘ g liegt dabei nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von -0,2 bis 0,2, sodass die klinische Relevanz dieses Effektes nicht einschätzbar ist.
• Nebenwirkungen
  • Es wurden für die Auswertungen der Endpunkte der Kategorie „Nebenwirkungen“ unerwünschte Ereignisse (UE) berücksichtigt, die ab der ersten Dosis der Studienmedikation an Tag 1 bis Woche 60, d.h. einschließlich dem Follow-up von 8 Wochen nach Behandlungsende, auftraten.
  • Für die Gesamtraten der schwerwiegenden UE (SUE) und UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für UE zeigte sich auf Ebene der MedDRA-Systemorganklassen (SOC) und der Preferred Terms (PT) jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Avacopan im Vergleich mit Prednison für die SOC „Augenerkrankungen“, „Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)“ und „Endokrine Erkrankungen“.
  • Insgesamt sind die Ergebnisse der Kategorie Nebenwirkungen mit Unsicherheiten behaftet, da der pharmazeutische Unternehmer keine Auswertungen vorgelegt hat, in denen Ereignisse in Bezug auf die Grunderkrankung (erfasst über den PT „Anti-Neutrophile cytoplasmatische Antikörper-positive Vaskulitis“) aus den Gesamtraten der UE, schweren UE (Grad ≥ 3), SUE und Abbrüche wegen UE herausgerechnet wurden.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigte sich weder ein Vor- noch ein Nachteil.
  • In der Kategorie der Morbidität liegt für den patientenrelevanten Endpunkt „anhaltende Remission“ ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Avacopan vor, während sich für den Endpunkt „Remission“ weder Vor- noch Nachteile zeigten. Für den Endpunkt „Gesundheitszustand“ wurde zu Woche 52 ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Avacopan beobachtet, wobei die klinische Relevanz dieses Effektes jedoch nicht einschätzbar ist.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität erhoben mittels des SF-36 zeigte sich für den psychischen Summenscore kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Avacopan und Prednison. Für den körperlichen Summenscore wurde ein statistisch signifikanter Vorteil zu Woche 26 und 52 beobachtet, wobei die klinische Relevanz jedoch nicht einschätzbar ist.
  • Hinsichtlich der Nebenwirkungen lässt sich für Avacopan weder ein Vor- noch ein Nachteil gegenüber Prednison, jeweils in Kombination mit einem Cyclophosphamid- oder Rituximab-Behandlungsregime, feststellen. Im Detail zeigte sich für UE auf Ebene der SOC und der PT jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Avacopan im Vergleich mit Prednison für „Augenerkrankungen“, „Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)“ und „Endokrine Erkrankungen“.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse lässt sich für Avacopan basierend auf dem statistisch signifikanten Vorteil im Morbiditätsendpunkt „anhaltende Remission“ ein Zusatznutzen ableiten, der im Ausmaß als gering beurteilt wird.
• Aussagekraft der Nachweise
  • Für die vorliegende Nutzenbewertung zugrunde gelegte randomisierte, kontrollierte Studie ADVOCATE wird das Verzerrungspotential auf Studienebene als niedrig eingeschätzt.
  • Unsicherheiten ergeben sich vor allem aufgrund der entgegen aktueller Leitlinienempfehlungen fehlenden Erhaltungstherapie im Anschluss an die initiale Behandlung mit Rituximab.
  • Um die Nachhaltigkeit der Effekte, insbesondere den Erhalt der Remission, abbilden zu können, wäre auch unter Berücksichtigung der Stellungnahmen der klinischen Experten und der Ausführungen des Public Assessment Reports der EMA (EPAR) zudem eine längere Studiendauer notwendig gewesen.
  • In der Gesamtschau resultiert aus den genannten Unsicherheiten bezüglich der Aussagekraft der Nachweise ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.