Atidarsagen autotemcel OTL-200 (1) – Libmeldy®

• Klinische Studien
  • Für die Bewertung des Ausmaßes eines Zusatznutzens von OTL-200 liegen Ergebnisse eines integrierten Datensatzes (IDS), der die vier Zulassungsstudien 201222, Compassionate Use Program (CUP) 207394, CUP 206258 und Hospital Exemption (HE) 205029 umfasst, im Vergleich zu einer historischen Kontrolle zum natürlichen Verlauf der Erkrankung (TIGET-NHx Studie) vor.

a) Kinder mit im späten Säuglingsalter (Late Infantile (LI)) oder frühen Kindesalter (Early Juvenile (EJ)) auftretenden Formen der metachromatischen Leukodystrophie (MLD) ohne klinische Manifestation der Erkrankung

• Mortalität
  • In der Geschwisterkinder-Analyse traten 0 Ereignisse bei Kindern, die mit OTL-200 behandelt wurden, und 4 Ereignisse in der natürlichen Verlaufskohorte auf.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von OTL-200.
  • Insgesamt ist die Beobachtungsdauer der mit OTL-200 behandelten Kinder jedoch zu kurz um belastbare Aussagen zur Quantifizierung des Zusatznutzen abzuleiten.
• Morbidität - GMFC-MLD Level (Gross Motor Function Classification)
  • Es handelt sich beim GMFC-MLD um ein Klassifikationssystem zur Beschreibung grobmotorischer Funktionen von Kindern mit MLD, die mindestens 18 Monate alt sind.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt eine Ereigniszeitanalyse zum „Alter bis zum Zeitpunkt des GMFC-MLD Level ≥ 5“ vor.
  • In der Geschwisterkinder-Analyse trat 1 Ereignis (8 %) bei mit OTL-200 behandelten Kindern auf, wohingegen in der natürlichen Verlaufskohorte 11 Ereignisse (100 %) berichtet wurden.
  • In der Studie zum natürlichen Verlauf zeigte sich ein Verlust der Fähigkeit, sich selbstständig fortbewegen und sitzen zu können, in einem Alter von im Median 3,6 Jahren.
  • Anzumerken ist jedoch, dass im OTL-200-Arm bis zu einem Alter von 2 Jahren bereits 58 % der Patienten zensiert wurden, und damit für mehr als die Hälfte der Kinder die mit OTL-200 behandelt wurden, in einem Alter, in dem Kinder der natürlichen Verlaufskohorte einen Verlust motorischer Funktionen zeigten, keine GMFC-MLD Level mehr ermittelt wurden.
  • Aufgrund fehlender Angabe zu Zensierungsgründen wird der Endpunkt nur ergänzend herangezogen.
• Lebensqualität
  • Es wurden keine Endpunkte der Kategorie Lebensqualität erhoben.
• Nebenwirkungen
  • In Ermangelung von Sicherheitsdaten zu der Geschwisterkinder-Analyse wurden die Ergebnisse zu den Sicherheitsendpunkten im integrierten Datensatz (IDS), der die vier Zulassungsstudien umfasst, für einzelne Studienphasen deskriptiv dargestellt.
  • Mit Beginn der Busulfan-Konditionierung bis zum jeweiligen Datenschnitt wurden die meisten UEs mit CTCAE-Grad ≥ 3 in der SOC Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems und dem PT Febrile Neutropenie, aber auch in der SOC Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts und dem PT Stomatitis gemeldet.
  • Alle in dieser Studienphase mit dem PT Febrile Neutropenie und dem PT Stomatitis kodierten UEs waren schwere UEs.
  • Aufgrund der bisherigen Beobachtungsdauern in den Studien und der geringen Anzahl der mit OTL-200 behandelten Kinder ist eine abschließende Einschätzung zur Sicherheit von OTL-200 nicht möglich.
  • Für Kinder aus der historischen Kontrolle liegen keine Daten zu unerwünschten Ereignissen vor.
  • Insgesamt können daher anhand der vorliegenden Daten keine Aussagen zur Quantifizierung des Zusatznutzen in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen für OTL-200 getroffen werden.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Ausmaßes eines Zusatznutzens von OTL-200 liegen Ergebnisse eines integrierten Datensatzes aus den vier Zulassungsstudien im Vergleich zu einer historischen Kontrolle vor.
  • Dieser lässt, insbesondere aufgrund von bestehenden Unsicherheiten inwieweit der Krankheitsverlauf durch das Vorhandensein von Symptomen und der Manifestation der Erkrankung der vom Anwendungsgebiet umfassten Patientengruppen hinreichend vergleichbar ist, als dass eine Analyse ohne Differenzierung der Patienten sachgerecht erscheint, keine Quantifizierung des Zusatznutzens zu.
  • Für die Quantifizierung des Zusatznutzens wurde vorwiegend auf die durchgeführte Geschwisterkinder-Analyse abgestellt.
  • Trotz der auch in der Geschwisterkinder-Analyse vorhandenen Unsicherheiten und Limitationen wird der vorgelegte Vergleich aufgrund des sehr ähnlichen Krankheitsverlaufs bei Geschwistern und der damit verbundenen hinreichenden Strukturgleichheit der Vergleichsarme, der großen Effekte in der Endpunktkategorie Morbidität, die nicht allein durch Zufallseffekte auf Basis dieser Unsicherheiten erklärbar sind, für die Quantifizierung des Zusatznutzens herangezogen.
  • Dabei wird auch die Schwere und der progrediente Verlauf der Erkrankung berücksichtigt, die im natürlichen Krankheitsverlauf mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit zu schweren körperlichen Einschränkungen, bis hin zum Tod, führt.
  • Für das Gesamtüberleben zeigte sich in der Geschwisterkinder-Analyse ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von OTL-200 gegenüber dem natürlichen Verlauf der Erkrankung.
  • Insgesamt ist die Beobachtungsdauer der mit OTL-200 behandelten Kinder jedoch zu kurz um belastbare Aussagen für diesen Endpunkt abzuleiten.
  • Für die Endpunktkategorie Morbidität liegen Ergebnisse zu den Endpunkten GMFC (Gross Motor Function Classification)-MLD Level und GMFM (Gross Motor Function Measure) vor.
  • Hier kann, trotz vorhandener Unsicherheiten des historischen Vergleichs sowie der teilweise retrospektiven Endpunkterhebung, maßgeblich basierend auf den Ergebnissen zum GMFM, ein dramatischer Effekt gegenüber der natürlichen Verlaufskontrolle abgeleitet werden.
  • Eine Manifestation der Erkrankungen war 3 Jahre nach der Behandlung mit OTL-200 noch nicht festzustellen.
  • Die Geschwisterkinder der natürlichen Verlaufskontrolle wiesen zu diesem Zeitpunkt schwere motorische Beeinträchtigungen auf.
  • Insgesamt lässt sich für die Endpunktkategorie Morbidität ein sehr deutlicher Vorteil für OTL-200 ableiten.
  • Für die Endpunktkategorie Lebensqualität liegen keine Daten vor.
  • Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen ist eine Einschätzung zum Ausmaß des Zusatznutzen von OTL-200 nicht möglich.
  • So sind die vorliegenden Ergebnisse insgesamt aufgrund fehlender Kontrolldaten und der kleinen Patientenpopulation in ihrer Aussagekraft nur eingeschränkt bewertbar.
  • In der Gesamtbewertung der vorliegenden zum Teil dramatischen Effekte in patientenrelevanten Endpunkten, sowie vor dem Hintergrund der hohen Wahrscheinlichkeit von schweren körperlichen und kognitiven Einschränkungen bis hin zum Tod bei unbehandelten Kindern, lässt sich ein sehr deutlicher Vorteil von OTL-200 in der Endpunktkategorie Morbidität ableiten.
  • Insgesamt stellt der G-BA für OTL-200 in der Behandlung von Kindern mit im späten Säuglingsalter (LI) oder frühen Kindesalter (EJ) auftretenden Formen der MLD ohne klinische Manifestation der Erkrankung einen erheblichen Zusatznutzen fest.

b) Kinder mit der EJ-Form der metachromatischen Leukodystrophie mit frühzeitiger klinischer Manifestation der Erkrankung, die jedoch noch selbstständig gehen können, vor dem Einsetzen einer kognitiven Verschlechterung

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt
• In der Gesamtschau stuft der G-BA daher das Ausmaß des Zusatznutzens von OTL-200 auf der Basis der Kriterien in § 5 Absatz 8 S. 1, 2 i.V.m. § 5 Absatz 7 Satz 1 Nummer 4 AM-NutzenV für die Patientengruppe b) als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Die Aussagekraft der Nachweise wird in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Für die Beurteilung von OTL-200 zur Behandlung von metachromatischer Leukodystrophie (MLD), die durch Mutationen in beiden Allelen des Gens für die Arylsulfatase A (ARSA) gekennzeichnet ist, welche zu einer Verringerung der enzymatischen Aktivität von ARSA führt, liegen Ergebnisse eines integrierten Datensatzes, der die vier Zulassungsstudien umfasst, im Vergleich zu einer historischen Kontrolle zum natürlichen Verlauf der Erkrankung (TIGET-NHx Studie) vor.
• In Bezug auf diesen integrierten Datensatz bestehen Unsicherheiten, inwieweit der Krankheitsverlauf durch das Vorhandensein von Symptomen und der Manifestation der Erkrankung der vom Anwendungsgebiet umfassten Patientengruppen hinreichend vergleichbar und übertragbar auf die hier separat zu betrachtende Patientengruppe ist, für die keine separaten Auswertungen vorliegen.
• Daher ist die Datenlage nicht ausreichend um eine Quantifizierung des Zusatznutzens vorzunehmen.