Ataluren (2) – Translarna®

• Klinische Studien
  • In der multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelt verblindeten Studie 020 wurden Patienten stratifiziert für die Faktoren Alter, Dauer der Einnahme von Kortikosteroiden und Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest (6MWT) zu Baseline eingeschlossen und für 48 Wochen behandelt.
  • Darüber hinaus werden die Ergebnisse der Studie 007 für die Nutzenbewertung herangezogen. In dieser multizentrischen, dreiarmigen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelt verblindeten Studie wurden Patienten stratifiziert für die Faktoren Alter, Einnahme von Kortikosteroiden und 6MWT zu Baseline eingeschlossen und für 48 Wochen behandelt.

gehfähige Patienten im Alter ab 5 Jahren mit Duchenne-Muskeldystrophie infolge einer Nonsense-Mutation im Dystrophin-Gen (nMDMD)

• Für gehfähige Patienten im Alter ab 5 Jahren mit nMDMD liegt ein geringer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ataluren auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Mortalität
  • In der Studie 020 ebenso wie in der Studie 007 sind keine Todesfälle aufgetreten. Aufgrund der Mortalität ist keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens möglich.
• Morbidität - Veränderung der 6MWT
  • Der 6-Minuten-Gehtest untersucht standardisiert die Gehstrecke, die Patienten innerhalb von 6 Minuten zurücklegen können. Der Endpunkt 6MWT ist bei der Duchenne-Muskeldystrophie patientenrelevant.
  • In Studie 020 zeigt sich lediglich in der Subgruppe der Patienten mit einer Gehstrecke zu Baseline von ≥ 300 bis < 400 Meter eine statistisch signifikant geringere Verschlechterung der Wegstrecke; die Differenz von Placebo- und Ataluren-Gruppe liegt bei 42,89 Meter (95%-KI 11,75 m bis 74,03 m; p=0,007). Das untere Konfidenzintervall lag somit unterhalb der im Dossier vorgegebenen Relevanzschwelle von 30 Metern.
  • In Studie 007 gibt es keinen statistisch signifikanten Unterschied der 6MWT für die Gesamtpopulation. Für die Subpopulation der Patienten mit einer Gehstrecke zu Baseline von ≥ 300 bis < 400 Meter lag keine gesonderte Auswertung vor.
  • In der Metaanalyse der Subpopulation der Patienten mit einer 6MWT von ≥ 300 bis < 400 Meter zu Baseline wurde eine statistisch signifikant geringere Abnahme im Studienzeitraum gefunden.
  • In Studie 020 zeigt sich lediglich in der Subgruppe der Patienten mit 6MWT zu Baseline von < 300 Metern eine statistisch signifikant geringere Verschlechterung der „Zeit bis zur mind. 10% Verschlechterung 6MWT“. Im Median dauert es in der Placebogruppe 56 Tage und in der Interventionsgruppe 164 Tage (HR 0,48 [95%-KI 0,24 m bis 0,93 m] p = 0,031).
  • In der Studie 007 zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. (HR 0,52 [95%-KI 0,28 bis 0,966] p = 0,039), nicht aber für die ebenfalls erhobene Zeit bis 10 % Verbesserung der 6MWT.
  • Der Anteil der Patienten mit ≥ 10% Verschlechterung der 6MWT war in der Studie 007 für Ataluren mit 43,9 % signifikant höher als für Placebo mit 26,3 %, in der Studie 020 unterschieden sich diese Anteile mit 45,6 % bzw 43,0 % nur geringfügig und nicht signifikant.
  • In der Metaanalyse der Subpopulation der Patienten mit 6MWT zu Baseline von ≥ 300 bis < 400 Meter wurde für den Endpunkt Zeit bis mindestens 10% Verschlechterung kein statistisch signifikanter Unterschied gefunden.
• Morbidität - Timed Function Test (TFT) - Benötigte Zeit 10 m zu laufen/gehen
  • In den Studien 007 und 020 wurde keine statistisch signifikante Änderung der benötigten Zeit 10 m zu laufen/gehen gefunden.
  • In der Metaanalyse der Studien 007 und 020 wurde in der Subgruppe 6MWT bei Baseline ≥ 300 bis < 400 Meter für Ataluren eine statistisch signifikante geringere Verschlechterung der benötigten Zeit 10 m zu laufen/gehen gefunden.
• Lebensqualität
  • In Studie 020 wurde die Lebensqualität mit dem Pediatric Outcomes Data Collection Instrument (PODCI) erfasst. Es konnten keine signifikanten Unterschiede gezeigt werden.
  • Für die Studie 007 liegen keine Ergebnisse für die Messung der Lebensqualität mit dem PODCI vor, die dort erhobenen Messwerte mit dem Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) zeigten keine signifikanten Unterschiede.
  • Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse zur Lebensqualität ist keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens möglich.
• Nebenwirkungen
  • Die Erhebung unerwünschter Ereignisse (UE) und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SUE) erfolgte gemäß Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) unter Verwendung der Systemorganklasse (SOC) und dem Preferred Term (PT).
  • In der Studie 020 war das Nebenwirkungsprofil zwischen der Ataluren- und der Placebogruppe vergleichbar. Der Anteil von Patienten mit SUE sowie der Anteil mit schweren und lebensbedrohlichen UE unterschied sich nur geringfügig zwischen Ataluren und Placebogruppe. Therapieabbrüche aufgrund von UE traten nicht auf, es gab keine Todesfälle. Die häufigsten der nach SOC/ PT klassifizierten UE für die Placebo- bzw. die Atalurengruppe waren Infektionen (43,5 % vs. 54,8 %) oder betrafen den Gastrointestinaltrakt (41,7 % vs. 45,2 %). Die Häufigkeit der Nebenwirkungen unterschied sich nur geringfügig zwischen den Gruppen.
  • Es liegen keine Studien an Patienten mit renaler oder hepatischer Funktionseinschränkung vor. Da Ataluren über diese Organe ausgeschieden wird, kann es zur Akkumulation von Wirkstoff und Abbauprodukten kommen, wenn entsprechende Funktionseinschränkungen vorliegen. Für renale oder hepatische Funktionsstörungen zeigte sich ein höherer Anteil für die Atalurengruppe (13,0 % für Ataluren vs. 7,8 % für Placebo).
  • In der Studie 007 unterschied sich der Anteil von Patienten mit SUE nur geringfügig zwischen Ataluren und Placebogruppe. Therapieabbrüche aufgrund von UE traten nicht auf, es gab keine Todesfälle. Die häufigsten UE für die Placebo- bzw. die Atalurengruppe waren Erbrechen (38,6 % vs. 56,1 %), Kopfschmerzen (24,6 % vs. 38,6 %) und Diarrhö (24,6 % vs. 19,3 %). Die Häufigkeit der Nebenwirkungen unterschied sich nur geringfügig zwischen den Gruppen.
  • Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse zu den Nebenwirkungen ist keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens möglich.
• Fazit
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ataluren auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein. Es handelt sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine moderate Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da neben den positiven Ergebnissen der bereits bewerteten Studie 007 in der nach Ablauf der Befristung vorgelegten Studie eine geringe Verbesserung in der „Zeit 4 Treppenstufen hinabzusteigen“ und für jeweils eine Subgruppe in der „Gehstrecke im 6MWT“ sowie „Zeit bis zur 10 % Verschlechterung der 6MWT“ erreicht werden. Die Ergebnisse zur Lebensqualität und Nebenwirkungen lassen keine Aussage zur Quantifizierung des Zusatznutzens zu.