Ataluren (1) – Translarna®

• Klinische Studien
  • Die Grundlage der Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens bildet die Zulassungsstudie PTC124-GD-007-DMD, im folgenden Studie 007.
  • Bei der Studie 007 handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte, verblindete Phase-2b-Dosisfindungsstudie im Parallelgruppendesign (1:1:1) mit drei Behandlungsarmen (Placebo, Ataluren täglich 10/10/20 mg/kg Körpergewicht (KG), Ataluren täglich 20/20/40 mg/kg KG).

Ataluren zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) infolge einer Nonsense-Mutation im Dystrophin-Gen (nmDMD) bei gehfähigen Patienten im Alter ab 5 Jahren

• Zusammenfassend wird das Ausmaß des Zusatznutzens von Ataluren wie folgt bewertet: Es liegt ein geringer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ataluren auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Es handelt sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da insbesondere eine Verringerung des Anteils von Patienten mit mindestens 10 % Verschlechterung und eine statistisch signifikant längere Zeit bis zu einer mindestens 10 % Verschlechterung der Gehstrecke im 6MWT erreicht werden.
• Mortalität
  • In der Studie wurden keine Todesfälle beobachtet, Mortalität war kein Wirksamkeitsendpunkt der Zulassungsstudie 007.
  • Hinsichtlich der Mortalität kann aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität - Veränderung im 6-Minuten-Gehtest
  • Der geschätzte Behandlungsunterschied zwischen dem Ataluren- und dem Placebo-Arm von 26,4 m zugunsten von Ataluren war in der primären (präspezifizierten Analyse) statistisch nicht signifikant.
  • Erst in der potentiell hoch verzerrten post-hoc-Analyse wurde ein statistisch signifikanter und klinisch als relevant eingeschätzter Effekt gezeigt, absolute Differenz der Gehstrecke 31,7 m (95 %-KI 5,1; 58,3), p=0,0367.
  • Evidenz bzgl. einer „minimal clinically important difference“ (MCID) für den 6MWT bei DMD-Patienten existiert bisher nicht.
  • Präspezifizierte supportive Analysen wurden für den Anteil der Patienten mit mindestens 10% Veränderung im 6MWT sowie für die Zeit bis zu einer Veränderung von mindestens 10% durchgeführt. Diese ergaben im Placebo-Arm einen statistisch signifikant höheren Anteil von sog. Progressoren, d. h. von Patienten mit mindestens 10% Verschlechterung.
  • Die Ergebnisse für die Zeit bis zur Verschlechterung waren mit den Ergebnissen zum Anteil der Verschlechterungen gleichsinnig und ebenfalls statistisch signifikant.
  • Für die sog. Responder, d. h. Patienten mit mindestens 10% Verbesserung, zeigten sich keine statistisch signifikanten Ergebnisse.
  • In der aufgrund des post hoc modifizierten Auswertungsmodells durchgeführten und daher potentiell hoch verzerrten Auswertung von Subgruppen zeigten sich signifikante Ergebnisse für die Gehstreckendifferenzen im 6MWT nach 48 Wochen für die < 9-Jährigen (mittlere Differenz 38 m, 95%-KI 1; 76, p = 0,045), für Patienten mit Kortikosteroidtherapie (mittlere Differenz 36 m, 95%-KI 2; 70, p = 0,036) und für Patienten mit einem 6MWT zu Baseline <350 m (mittlere Differenz 50 m, 95%-KI 6; 94, p = 0,026).
• Morbidität - Veränderung der proximalen Muskelfunktion
  • Die sogenannten Timed Function Tests (TFT) ermöglichen die Messung der Muskelfunktion und können möglicherweise als relevant für die Krankheitsprogression angesehen werden.
  • Die Ergebnisse für den TFT Aufstehen aus der Rückenlage, 4 Stufen hinauf- bzw. herabsteigen und 10 Meter gehen/laufen zeigten keine statistisch signifikanten Effekte zugunsten von Ataluren.
  • Die im Stellungnahmeverfahren nachgereichten Auswertungen der kITT Population für den TFT „Zeit für das Hinaufsteigen von 4 Treppenstufen“ waren zugunsten von Ataluren statistisch signifikant, wobei hier das hohe Verzerrungspotential der post-hoc Auswertungen zu berücksichtigen ist.
• Lebensqualität
  • Für die Erfassung der Lebensqualität wurde das Generic Core Scales-Paket des PedsQL Inventory mit den Domänen physikalische, emotionale, soziale und schulische Funktion verwendet.
  • Ergänzend zum PedsQL wurde das PedsQL-Fatigue-Instrument eingesetzt.
  • Für keine der ausgewerteten Domänen fand sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, auch nicht für die Fatigue-Scale.
  • Der Gesamtscore unterschied sich nur minimal und statistisch nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Zusammengenommen kann hinsichtlich der Lebensqualität aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Nebenwirkungen
  • Die Erhebung unerwünschter Ereignisse (UE) und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SUE) erfolgte gemäß Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) unter Verwendung der Systemorganklasse (SOC) und dem Preferred Term (PT).
  • Das Nebenwirkungsprofil war zwischen der Ataluren- und der Placebogruppe vergleichbar.
  • Therapieabbrüche aufgrund von UE traten nicht auf, es gab keine Todesfälle.
  • Die häufigsten UE für die Placebo- bzw. die Atalurengruppe waren Erbrechen (38,6 % vs. 56,1 %), Kopfschmerzen (24,6 % vs. 38,6 %), Diarrhö (24,6 % vs. 19,3 %), Nasopharyngitis (beide Gruppen 22,8 %), Fieber (21,1 % vs. 24,6 %), Husten (19,3 % vs. 15,8 %) und Oberbauchschmerzen (beide Gruppen 15,8 %).
  • Die Häufigkeit der Nebenwirkungen unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.
  • Hinsichtlich Dosisunterbrechungen oder Dosisreduzierungen zeigten sich keine auffälligen Gruppenunterschiede.
  • Die Subgruppenanalyse ergab, dass Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, häufiger Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Influenza, Extremitätenschmerzen und Hypertonie hatten, dagegen seltener Fieber, Krankheitsprogression, Rhinitis, virale Gastroenteritis, Rhinorrhö, Lymphadenopathie, Sinusitis, virale Infektionen, Hautverletzungen sowie saisonale Allergien.
  • Relevante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen waren nicht zu erkennen.
  • Das Nebenwirkungsprofil zeigte keine erkennbare Abhängigkeit vom Alter oder vom 6MWT zu Baseline.
  • Die Europäische Zulassungsbehörde, European Medicines Agency (EMA), weist auf die Interaktion mit potentiell nephrotoxischen Substanzen hin, insbesondere auf intravenös applizierte Aminoglykoside, so dass diese Medikamente im Rahmen der Studie nicht erlaubt waren.
  • Zudem liegen keine Studien an Patienten mit renaler oder hepatischer Funktionseinschränkung vor, so dass die Sicherheit bei diesen Patientenpopulationen nicht untersucht ist.
  • Zusammengenommen kann hinsichtlich der Nebenwirkungen aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.