Asfotase alfa (2) – Strensiq®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie ENB-002-08 handelt es sich um eine einarmige, multizentrische, internationale, offene Phase-II-Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakologie von Asfotase alfa mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen.
  • Die ENB-010-10-Studie ist eine einarmige, multizentrische, internationale, offene Phase-II-Studie zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Asfotase alfa bei Säuglingen und Kindern mit HPP im Alter von fünf Jahren oder jünger.
  • Bei der Studie ENB-011-10 handelt es sich um eine globale retrospektive, epidemiologische Studie, die auf Daten aus Krankenakten beruht.
  • Studie ENB-009-10 ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Studie, in die 19 Patienten mit Hypophosphatasie im Alter von 13 bis 65 Jahre eingeschlossen wurden, bei denen sich die Krankheit infantil, juvenil oder adult manifestierte.
  • Bei den Studien ENB-006-09 und ENB-008-10 handelt es sich um eine offene, randomisierte Dosisfindungsstudie über 24 Wochen und deren Extensionsstudie über mindestens 72 Monate.

a) Kleinkinder ( ≤ 5 Jahre) mit perinataler oder infantiler Hypophosphatasie (Krankheitsbeginn bis 6. Lebensmonat)

• Für Kleinkinder mit perinataler oder infantiler Hypophosphatasie liegt für Asfotase alfa gegenüber Best-Supportive-Care ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• In der Gesamtschau wird für Patientenpopulation a) ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Asfotase alfa gegenüber Best-Supportive-Care festgestellt.
• Insgesamt erfolgt daher eine Einstufung der Aussagesicherheit auf einen Anhaltspunkt.
• Mortalität
  • Die gepoolte Analyse von ENB-002-08/003-08 und ENB-010-10 im Vergleich zur historischen Kontrolle mit supportiven Maßnahmen zeigt einen statistisch signifikanten, deutlichen Überlebensvorteil für Kleinkinder, die mit Asfotase behandelt wurden (Sterblichkeit von 11,5%) im Vergleich zur historischen Kontrolle (Sterblichkeit von 72,9%).
  • In der Gesamtschau lässt sich trotz der oben beschriebenen methodischen Mängel aufgrund des Ausmaßes des Effektes ein Vorteil im Gesamtüberleben und damit ein Zusatznutzen ableiten.
  • Aufgrund des hohen Verzerrungspotentials ist jedoch das Ausmaß des Zusatznutzens nicht abschätzbar.
• Morbidität - Atemfunktion
  • Aufgrund der oben genannten methodischen Limitationen sind die Auswertungen zur Atemfunktion nicht verwertbar und können nicht für die Bewertung des Zusatznutzen berücksichtigt werden.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in den vorgelegten Studien nicht untersucht.
• Nebenwirkungen
  • In der historischen Kontrollgruppe (ENB-011-10) wurden keine Nebenwirkungen erfasst. Somit liegen für diese Endpunktkategorie keine vergleichenden Analysen für die Nutzenbewertung vor.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Asfotase alfa gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-Supportive-Care zur Behandlung von Kleinkindern mit perinataler oder infantiler Hypophosphatasie liegen für den Endpunkt Gesamtüberleben Daten aus zwei gepoolten einarmigen Studien (ENB-002-08/003-08 und ENB-010-10) und einer historischen Kontrolle (ENB-011-10) vor.
  • Vor dem Hintergrund der Schwere und Seltenheit der Erkrankung, sowie der pädiatrischen Studienpopulation wurden die Daten für die Nutzenbewertung trotz des hohen Verzerrungspotentials eines historischen Vergleichs und Mängel durch die unterschiedliche Datenerhebung zur Nutzenbewertung herangezogen.
  • Zur Morbidität wurden Auswertungen vom pharmazeutischen Unternehmer zur Atemfunktion vorgelegt, doch können diese aufgrund verschiedener Datenerhebung und Operationalisierungen in der historischen Kontrolle und in den Asfotase-Studien nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden.
  • Zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie zu Nebenwirkungen liegen keine vergleichenden Daten vor.
  • Für das Gesamtüberleben zeigte sich ein deutlicher Vorteil von Asfotase alfa gegenüber BSC. Bei der Bewertung dieser Ergebnisse ist jedoch das hohe Verzerrungspotential zu berücksichtigen, welches sich aus dem historischen Vergleich sowie Unterschieden in der Datenerhebung ergibt.
  • Der beobachtete Unterschied für den Endpunkt ist so groß, dass er nicht allein durch die Einwirkung von Confoundern zu erklären ist. Ein Zusatznutzen liegt vor, die Größe des Unterschieds zwischen den Behandlungsgruppen ist jedoch auf der vorgelegten Datenbasis nicht abzuleiten.
  • Der Zusatznutzen von Asfotase alfa gegenüber BSC wird daher als nicht quantifizierbar eingestuft, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.

b) Kleinkinder ( ≤ 5 Jahre) mit juveniler Hypophosphatasie (Krankheitsbeginn ab 6. Lebensmonat)

• Für Kleinkinder mit juveniler Hypophosphatasie ist der Zusatznutzen für Asfotase alfa gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Für diese Patientengruppe legt der pharmazeutische Unternehmer keine Studien vor.
• In der Gesamtschau ist daher für Patientenpopulation b) ein Zusatznutzen nicht belegt.

c) Kinder (> 5 Jahre), Jugendliche und Erwachsene mit perinataler, infantiler oder juveniler Hypophosphatasie (Krankheitsbeginn bis 18 Jahre)

• Für Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit perinataler, infantiler oder juveniler Hypophosphatasie ist der Zusatznutzen für Asfotase alfa gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Für Kinder älter als 5 Jahre, Jugendliche und Erwachsene mit perinataler, infantiler oder juveniler Hypophosphatasie wurden keine für die Nutzenbewertung geeigneten Daten vorgelegt.
• In der Gesamtschau ist daher für Patientenpopulation c) ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt für Kinder älter als 5 Jahre, Jugendliche und Erwachsene mit perinataler, infantiler oder juveniler Hypophosphatasie Daten aus einer randomisierten, kontrollierte Studie (ENB-009-10), einer beobachtenden Längsschnittstudie (EmPATHY) und einem Patientenregister (ALX-HPP-501) vor.
  • Des Weiteren wurden die Daten aus einer randomisierten Dosisfindungsstudie (ENB-006-09) und deren Extensionsstudie (ENB-008-10) mit einer historischen Kontrolle auf Basis von Krankenakten (ALX-HPP-502s) verglichen.
  • Die vorgelegten Studien konnten nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden, da entweder die Dosierung nicht zulassungskonform erfolgte (ENB-009-10), oder kein Vergleich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC möglich war (EmPATHY).
  • Für den vorgelegten historischen Vergleich lagen nur radiologische und keine patientenrelevanten Endpunkte vor.
  • Die Auswertungen zu patientenrelevanten Endpunkten der Studie ENB-006-09/ENB-008-10 (BOT-2, 6-Minuten-Gehtest und anthropometrische Parameter) in Bezug auf Referenzwerte der gesunden Bevölkerung waren aufgrund der hohen Ergebnisunsicherheit von Vorher-Nachher-Vergleichen nicht für die vorliegende Nutzenwertung geeignet.
  • Auch die Registerdaten sind für die Beurteilung des Zusatznutzens nicht geeignet. Neben Mängeln in der Datenerhebung und -auswertung werden vor allem die Unterschiede in der Symptomlast zwischen Patienten, die mit Asfotase alfa oder rein symptomatisch behandelt wurden, sowie die unvollständige Datenerhebung als kritisch erachtet.
  • Zusammengenommen liegen keine geeigneten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.