Asfotase alfa (1) – Strensiq®

• Klinische Studien
  • Die der Nutzenbewertung zugrunde gelegten Studien sind – mit Ausnahme einer RCT (Studie ENB-009-10) – unkontrollierte Interventionsstudien, deren Ergebnisse zum Teil mit Daten aus zwei historischen Kontrollgruppen verglichen wurden.
  • Die Studie ENB-002-08 war eine offene, nicht randomisierte und nicht kontrollierte Phase-II-Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Asfotase alfa.
  • Die ENB-010-10-Studie ist eine offene Phase-II-Studie zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Asfotase alfa bei Säuglingen und Kindern mit HPP im Alter von fünf Jahren oder jünger.
  • Studie ENB-006-09 war eine offene, nach Dosisschema (6 mg/kg/Woche vs. 9 mg/kg/ Woche) randomisierte Studie, in die 13 Patienten aufgenommen wurden.
  • Die offene einarmige Studie ENB-008-10 Studie ist die weiterführende Studie der ENB-006-09 und schloss 12 Patienten, die die Studie ENB-006-09 abgeschlossen hatten, ein.
  • Bei der ENB-009-10 handelte es sich um eine während der ersten 24 Wochen randomisiert kontrollierte open-label Studie mit einem anschließenden einarmigen Studiendesign.

a) Patienten im Alter ≤ 5 Jahren

• Für Patienten, bei denen die Hypophosphatasie im Kindesalter aufgetreten ist, liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Aufgrund der methodischen Limitationen der Studie und des historischen Vergleiches sowie der insgesamt eingeschränkten Evidenzgrundlage stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Asfotase alfa auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Mortalität
  • Für Patienten unter Behandlung mit Asfotase alfa war das Gesamtüberleben signifikant gegenüber der historischen Kontrollgruppe verbessert. Während 4 von 37 (10,8 %) Patienten in der Asfotase-Gruppe verstarben, waren dies in der historischen Kontrollgruppe 35 von 48 Patienten (72,9 %) (p<0,0001).
  • Trotz der Unsicherheiten, die mit einem historischen Vergleich verbunden sind, wird davon ausgegangen, dass der natürliche Krankheitsverlauf der Hypophosphatasie aufgrund der bislang fehlenden adäquaten Behandlungsmöglichkeit mit einer hohen Mortalitätsrate verbunden ist.
  • Unter Berücksichtigung des Alters bei Diagnose als auch bei Studieneintritt sowie des Diagnosejahres war der Unterschied im Überleben zwischen der historischen Kontrolle und der Asfotase alfa -Gruppe nicht mehr signifikant (HR 2,49 [95% CI 0,48; 12,83]; p=0,2765).
  • Aufgrund der unterschiedlichen Mortalitätsrate in den Studien ENB-002-08/ENB-003-08 und ENB-010-10 und der historischen Kontrolle (10,8 % vs. 72,9 %) lässt sich insgesamt ein Zusatznutzen von Asfotase alfa ableiten.
  • Angesichts der bereits diskutierten Unsicherheiten im Zusammenhang mit dem Vorliegen einer historischen Kontrolle lassen die Ergebnisse keine quantitative Beurteilung der positiven Effekte in Bezug auf das Ausmaß des Zusatznutzens zu.
• Morbidität - Überleben ohne invasive Beatmung (IVFS) und beatmungsfreies Überleben
  • Während in der behandelten Patientengruppe 4 von 25 Patienten (16,0 %) ein Ereignis hatten, waren dies in der historischen Kontrollgruppe 36 von 48 Patienten (75,0%) (p<0,0001).
  • Aus dem unterschiedlich hohen Anteil der Patienten mit Ereignissen in den Behandlungsgruppen (16 % vs. 75 %) lässt sich ein Zusatznutzen von Asfotase alfa ableiten.
  • Da es sich bei dem Endpunkt IVFS um einen kombinierten Endpunkt (Mortalität und Morbidität) handelt, sind die Limitationen, die sich aus dem historischen Vergleich bezüglich des Gesamtüberlebens ergeben, hier ebenfalls zu berücksichtigen.
• Morbidität - Mechanische Funktion, Gang, Mobilität
  • Verbesserungen in der motorischen Funktion werden als patientenrelevant eingeschätzt, jedoch handelt es sich um ein offenes, unkontrolliertes Studiendesign mit Vorher-Nachher-Vergleich.
  • Obwohl alle vorgelegten Daten Verbesserungen in den erhobenen Skalen darstellen, lassen sich keine validen Aussagen aus den Ergebnissen hinsichtlich des Ausmaßes des Zusatznutzens ableiten.
  • Bei allen eingesetzten Instrumenten ist die Relevanz einer Veränderung unklar, da keine Informationen zum klinisch relevanten Unterschied bei HPP-Patienten vorliegen.
• Morbidität - Anthropometrische Parameter
  • Sowohl in der Studie ENB-010-10 als auch in der Studie ENB-002-08/ENB-003-08 zeigten sich während des Studienverlaufes eine steigende Tendenz der durchschnittlichen Körpergröße- und Gewichts-Z-Scores.
  • Aufgrund der Limitationen hinsichtlich der Aussagesicherheit von Vorher-Nachher-Vergleichen, insbesondere in Verbindung mit einem offenen, unkontrollierten Studiendesign, ist das Ausmaß des Zusatznutzens für diesen Endpunkt nicht quantifizierbar.
• Morbidität - Knochenmineralisierung
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Nachweise sind nicht geeignet eine hinreichende Korrelation bzw. Validierung der Surrogatendpunkte (Knochenmineralisierung) auf patientenrelevante Endpunkte (wie Schmerzen, Atemfunktion, Mobilität, Gehvermögen, Mortalität) darzulegen.
  • Vor diesem Hintergrund werden die RGI-C und RSS als rein radiologische Endpunkte als nicht patientenrelevant eingestuft.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse/ schwerwiegende unerwünschte Ereignisse/ Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse / unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse
  • Alle Patienten in den Studien hatten im Verlauf der Behandlung mit Asfotase alfa mindestens ein unerwünschtes Ereignis. Bei ca. 63% der Patienten trat ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auf.
  • Zu den häufigsten Ereignissen zählten Reaktion an der Injektionsstelle (58,6%).
  • Die vorliegenden Ergebnisse hinsichtlich der Nebenwirkungen sind aufgrund fehlender Kontrolldaten und der geringen Patientenpopulation in ihrer Aussagekraft eingeschränkt bewertbar.
  • Valide Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens hinsichtlich der von besonderem Interesse diskutierten UE können jedoch auf der Grundlage der vorliegenden Daten und insbesondere aufgrund der limitierten Daten zur Sicherheit sowie der beschriebenen Limitationen der Studie nicht getroffen werden.
• Gesamtschau
  • Entscheidungsrelevant sind in der vorliegenden Fallkonstellation und Indikation insbesondere die Ergebnisse zur Gesamtmortalität und zum Überleben ohne invasive Beatmung / beatmungsfreies Überleben, die einen Zusatznutzen für Asfotase alfa zeigen.
  • Unter der Annahme, dass der natürliche Krankheitsverlauf der Hypophosphatasie, auch aufgrund der bislang fehlenden adäquaten Behandlungsmöglichkeiten, mit einer hohen Mortalitätsrate und schwerwiegenden Symptomen einhergeht, wird es als angemessen erachtet trotz der Unsicherheiten, die mit einem historischen Vergleich und einarmigen Studien verbunden sind, die Studienergebnisse zur Gesamtmortalität und zum Überleben ohne invasive Beatmung / beatmungsfreies Überleben für die Bestimmung des Zusatznutzens heranzuziehen.

b) Patienten im Alter > 5 Jahren

• Für Patienten, bei denen die Hypophosphatasie im Kindes- und Jugendalter aufgetreten ist, liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Aufgrund der methodischen Limitationen der Studien sowie der insgesamt eingeschränkten Evidenzgrundlage stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Asfotase alfa auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität
  • Der Endpunkt Mortalität wurde in der Studie ENB-006-09/ENB-008-10 nicht explizit erhoben, daher kann hinsichtlich der Mortalität keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
  • Der Endpunkt Mortalität wurde in der Studie ENB-009-10 nicht explizit erhoben.
• Morbidität - Knochenmineralisierung
  • Es wird hinsichtlich der Relevanz des Endpunktes auf die Ausführungen in der Altersgruppe < 5 Jahre verwiesen.
  • Ein Zusammenhang zwischen RGI-C und patientenrelevanten Endpunkten wurde nicht ausreichend dargelegt (z.B. keine Validierung mit externen Studiendaten, keine Korrelation auf Effektebene).
  • Damit ist die Validität des RGI-C als Surrogat für Morbidität nicht belegt.
• Morbidität - Motorische Funktion (6-Minuten-Gehtests)
  • In der kombinierten AA-Gruppe (N=13) zeigte sich im Median eine signifikante Verbesserung der Gehstrecke im Vergleich zum Baseline um 124,00 Meter (p<0,0001) zu Woche 24 und um 221,00 Meter (p<0,0001) zu Woche 240.
  • Zur Validität und zum minimalen klinisch relevanten Unterschied in der HPP-Population (unter Berücksichtigung der verschiedenen Altersklassen) liegen keine Informationen vor.
  • Nach 24 Wochen Behandlung mit Asfotase alfa zeigte sich bei 12 von 13 eingeschlossenen Patienten eine mittlere Verbesserung um 8,8 Prozentpunkte im erreichten Anteil des vorhergesagten Wertes der 6-Minuten-Gehstrecke, während in der unbehandelten Kontrollgruppe 3 von 6 Patienten aufgrund körperlicher Beeinträchtigungen nicht in der Lage, 6 Minuten zu gehen.
  • Der Vergleich zwischen der AA-Gruppe und der unbehandelten Kontrollgruppe zu Woche 24 zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied.
• Morbidität - Motorische Funktion (BOT-2)
  • Zu Beginn der Studie ENB-006 lag der standardisierte Wert für den medianen Laufgeschwindigkeits- und Agilitätswert bei 3,00 Punkten (N=13) und verbesserte sich signifikant im Vergleich zum Baseline um 8,00 Punkte bis zur Woche 240 (p<0,0001).
  • Zu Beginn der Erhebung lag der Gesamtscore für den medianen Laufgeschwindigkeits- und Agilitätswert für die kombinierte AA-Gruppe (N=13) bei 6,0 Punkten und verbesserte sich im Vergleich zum Baseline um 4,0 Punkte bis zur Woche 24 (p<0,0001) und um 3,5 Punkte bis zur Woche 192.
• Morbidität - Schmerzen/Behinderung (POSNA PODCI)
  • Das PODCI wurde während des Studienverlaufes eingesetzt, um den Funktionsstatus der Patienten zu bewerten. Zu Beginn der Erhebung lag der mediane standardisierte Wert für die Asfotase alfa-Gruppe (N=13) bei 27,0 und verbesserte sich signifikant im Vergleich zum Baseline um 22,5 Punkte bis zur Woche 240.
  • Insbesondere aufgrund der geringen Fallzahlen, der fehlenden Kontrollgruppe und fehlender Werte zur Abschätzung der klinischen Relevanz kann keine Aussage zum Ausmaß der Zusatznutzens für diesen Endpunkt abgeleitet werden.
• Morbidität - Anthropometrische Parameter
  • Zu Beginn der Studie lag der mediane Z-Score in der kombinierten Asfotase alfa-Gruppe für die Körpergröße bei -1,26 und der Z-Score für das Gewicht bei -1,21. Im Hinblick auf die Körpergröße zeigte sich in der Woche 240 im Vergleich zum Baseline eine signifikante Verbesserung des Z-Scores im Median um 0,65 (p=0,0017).
  • Die Ergebnisse im Vergleich zu Baseline können als nicht valide erachtet werden. Bei Patienten, die die ersten Krankheitsjahre überleben, kommt es bei Eintritt in das Jugendalter häufig zu einer spontanen Verbesserung bezogen auf Symptomatik und den Verlauf der Erkrankung.
  • Die Daten im Vergleich zu der historischen Kontrolle zeigen keine statistisch signifikanten Unterschiede.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Es liegen keine Daten zur Gesundheitsbezogenen Lebensqualität für die Studie ENB-006-09/ENB-008-10 vor, daher kann hinsichtlich der Gesundheitsbezogenen Lebensqualität keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
  • Es liegen keine Daten zur Gesundheitsbezogenen Lebensqualität für die Studie ENB-009-10 vor, daher kann hinsichtlich der Gesundheitsbezogenen Lebensqualität keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse/ schwerwiegende unerwünschte Ereignisse/ Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse / unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse
  • Den positiven Effekten von Asfotase alfa stehen im EPAR als von besonderem Interesse diskutierten UE (Reaktionen an der Injektionsstelle, Lipohypertrophie, Kraniosynostose, Ektopische Kalzifikation) gegenüber.
  • Bei den 13 Studienteilnehmern traten Reaktionen an der Injektionsstelle bei 12 (92,3 %), Lipohypertrophie bei 8 (61,5 %), Kraniosynostose bei 7 (53,8 %) und Ektopische Kalzifikation bei 6 (46,2 %) auf.
  • Bei den 19 Studienteilnehmern traten Reaktionen an der Injektionsstelle bei 18 (94,7 %), Lipohypertrophie bei 4 (21,1%) und Ektopische Kalzifikation bei 9 (47,4 %) auf.
  • Die vorliegenden Ergebnisse hinsichtlich der Nebenwirkungen sind aufgrund fehlender Kontrolldaten und der geringen Patientenpopulation in ihrer Aussagekraft eingeschränkt bewertbar.
  • Valide Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens hinsichtlich der von besonderem Interesse diskutierten UE können jedoch auf der Grundlage der vorliegenden Daten und insbesondere aufgrund der limitierten Daten zur Sicherheit sowie der beschriebenen Limitationen der Studie nicht getroffen werden.
• Gesamtschau
  • Entscheidungsrelevant sind in der Altersgruppe > 5 Jahre die Ergebnisse der Studien für die Patienten 12- 66 Jahre (Studie ENB-009-10) und der Patienten der Altersgruppe 5 – 12 Jährigen (ENB-006-09/ENB-008-10).
  • In der Altersklasse der 13- bis 66-jährigen Patienten konnte nach 24-Wochen Behandlung mit Asfotase alfa für keinen patientenrelevanten Endpunkt (motorische Funktion, Schmerzen und Behinderung) ein statistisch signifikanter Unterschied gegenüber einer unbehandelten Kontrolle gezeigt werden.
  • Ein (kontrollierter) Beobachtungszeitraum von 24 Wochen wird als zu kurz angesehen, um Effekte von AA, wie z.B. eine durch eine verbesserte Knochenstruktur vermittelte Funktionsverbesserung nachzuweisen.