Afamelanotid (2) – Scenesse®

• Klinische Studien
  • In der multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie CUV039 wurden 93 Patienten mit erythropoetischer Protoporphyrie eingeschlossen. Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 1:1 auf zwei Behandlungsarme (Afamelanotid und Placebo) randomisiert.
  • Bei der PASS-Studie handelt es sich um eine seit 2016 laufende, nicht-interventionelle Studie bei Personen mit Afamelanotid-Behandlung.

Erwachsene Patienten mit erythropoetischer Protoporphyrie zur Prävention von Phototoxizität

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datenlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials der Studie CUV039 und der nichtvergleichenden Daten der PASS-Studie wird die Aussagekraft der Nachweise als Anhaltspunkt eingestuft.
• Mortalität
  • In den Studien wurden keine Todesfälle beobachtet.
• Morbidität
  • In der Studie CUV039 wurde die ITT-Population mit 46 Teilnehmenden im Afamelanotid- und 43 Teilnehmenden im Placebo-Arm ausgewertet, bestehend aus allen randomisierten Testpersonen, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten habe und für die mindestens eine Wirksamkeitserhebung Post-Baseline vorliegt.
  • Primärer Endpunkt der Studie war die Zeit, die die Patienten und Patientinnen im Sonnenlicht (zwischen 10:00 und 18:00 Uhr) verbringen konnten, an Tagen, an denen sie keine EPP-bedingten Schmerzen verspürten.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Afamelanotid. Patienten und Patientinnen in diesem Arm verbrachten während der Studiendauer von insgesamt etwa 180 Tagen 24 Stunden länger (geschätzte Median-Differenz) in der Sonne als Patienten und Patientinnen des Placebo-Arms.
  • Der Test auf patientenindividuelle Unterschiede in Minuten pro Studientag zwischen beiden Behandlungsarmen fiel dagegen statistisch nicht signifikant aus.
  • Die Zeit, die im Sonnenlicht (zwischen 10:00 und 18:00 Uhr) verbracht werden konnte, an Tagen, an denen keine EPP-bedingten Schmerzen verspürt wurden, wird als patientenrelevant eingeschätzt, da Schmerzen die vom Patienten/ von der Patientin wahrgenommenen Symptome bei bzw. nach Sonnenlichtexposition darstellen.
  • Die Validität des Patiententagebuchs kann jedoch nur mit Einschränkungen angenommen werden, da weder Pretest-Ergebnisse noch psychometrische Eigenschaften bekannt sind.
  • Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass – insbesondere bei subjektiv durch Tagebücher erhobenen Endpunkten – eine partielle Entblindung das Ergebnis zu Gunsten von Afamelanotid verzerrt.
  • Weitere Endpunkte, die ebenfalls die Komponenten Schmerz und Sonnenlichtexposition berücksichtigen (phototoxische Episoden und Schmerzen in phototoxischen Episoden), erreichten keine statistische Signifikanz.
  • In der PASS-Studie wurde Phototoxizität ebenfalls über Patiententagebücher sowie eine erinnerungsbasierte Erfassung der letzten zwei Monate an den jeweiligen Studienvisiten erhoben.
  • Die Ergebnisse müssen als potenziell hoch verzerrt angesehen werden, sofern die Testpersonen lediglich auf Basis ihrer Erinnerung die Anzahl der phototoxischen Reaktionen der letzten 2 Monate angeben mussten.
  • Daten zu den Patiententagebüchern liegen (zumindest zur Baseline aufgrund mangelnder Compliance) nicht vor. Aufgrund dieser Unklarheiten bei der Operationalisierung kann der Endpunkt für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens nicht verwendet werden.
  • Die tägliche Aktivität ist grundsätzlich patientenrelevant und wurde in der PASS-Studie über das „Daily Activity Inventory“ erhoben, für das jedoch keine ausreichenden Informationen zur Validierung vorliegen.
• Lebensqualität
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt die Ergebnisse zweier Erhebungsinstrumente zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität in der Studie CUV039 vor. Von diesen können allein die Daten des Dermatology Quality of Life Index (DLQI) für die Nutzenbewertung herangezogen werden.
  • Der Fragebogen ist für die Bewertung des Einflusses von Hauterkrankungen auf die Lebensqualität validiert und etabliert, jedoch ist eine Übertragbarkeit der Ergebnisse auf Personen mit erythropoetischer Protoporphyrie (EPP) fraglich.
  • Die Änderungen des Gesamtscores des DLQI fielen nach statistischer Adjustierung zwischen beiden Studienarmen nicht verschieden aus.
  • Als zweites Instrument zur Erhebung der Lebensqualität wurde in beiden Studien der krankheitsspezifische EPP-Quality of Life (EPP-QoL)-Fragebogen eingesetzt. Zu diesem Fragebogen liegen keine Informationen zur Validierung und psychometrischen Güte vor.
  • Die Ergebnisse des Fragebogens können daher nicht zur Bewertung des Zusatznutzens herangezogen werden.
• Nebenwirkungen
  • Die Unterschiede zwischen den Studienarmen hinsichtlich der moderaten oder schweren UE und der schwerwiegenden UE in der Studie CUV039 wurden statistisch nicht getestet.
  • Insgesamt treten in beiden Behandlungsarmen nur wenige schwerwiegende UE und keine UE auf, die zum Abbruch der Studienmedikation führten.
  • Häufigste UE auf PT-Ebene unter Afamelanotid waren Kopfschmerzen (40%), Übelkeit (19%) und Verfärbungen der Haut an der Implantationsstelle (19%), jedoch liegen auch hierfür keine statistische Auswertung vor.
  • Eine Bewertung in Hinblick auf die Quantifizierung des Zusatznutzens ist auf dieser Grundlage nicht möglich.
  • Die Daten der PASS-Studie ergeben Nebenwirkungs-Häufigkeiten in derselben Größenordnung und keine Hinweise auf besondere Risiken, die nicht in der Studie CUV039 beobachtet wurden. Da nur einarmige Daten vorliegen, ist auch hier keine vergleichende Bewertung möglich.
• Gesamtbetrachtung
  • Zusammenfassend lässt sich anhand der Mortalitäts-, Morbiditäts-, Lebensqualitäts- und Nebenwirkungsdaten keine Quantifizierung des Zusatznutzens von Afamelanotid ableiten.
  • Die unsichere Evidenzlage, die sich aus dem hohen Verzerrungspotenzial der Studie CUV039 ergibt, erschwert insgesamt die Interpretation der Daten.
  • Es liegt nur zu einer einzigen Operationalisierung des Endpunkts der Sonnenlichtexposition (Dauer direkter Sonnenlichtexposition zwischen 10:00 und 18:00 Uhr an Tagen ohne Schmerzen, patientenindividuelle Gesamtzeit in der Studie) ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten von Afamelanotid vor.
  • Eine statistisch signifikante Bestätigung dieses Effektes in anderen Operationalisierungen oder in anderen patientenrelevanten Endpunkten findet sich nicht.
  • Aufgrund dessen, und weil statistische Auswertungen der Daten zu den Nebenwirkungen nicht vorliegen, reichen die Ergebnisse nicht für eine Quantifizierung des Zusatznutzens aus.
  • Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine quantifizierbare Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens nicht zulässt.