Aclidiniumbromid (2) – Eklira Genuair, Bretaris Genuair®, Bretaris® Genuair®

• Klinische Studien
  • Bei den Studien ACLIFORM und AUGMENT handelt es sich um zwei designgleiche, parallel durchgeführte doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Aclidiniumbromid bzw. Aclidiniumbromid in Kombination mit Formoterol.
  • In die Studien wurden insgesamt 3421 Patienten (ACLIFORM 1729 Patienten, AUGMENT 1692 Patienten) eingeschlossen und randomisiert jeweils 5 Behandlungsarmen zugeteilt, wobei für die vorliegende Nutzenbewertung die beiden Studienarme, in denen mit Aclidiniumbromid bzw. mit Formoterol behandelt wurde, relevant sind.

1a) Erwachsene Patienten mit COPD ab einem mittleren Schweregrad (50 % ≤ FEV1 < 80 % Soll) - Patienten mit Schweregrad II (50 % ≤ FEV1 < 80 % Soll)

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität
  • In beiden Studien traten nur sehr wenige Todesfälle auf. In der ACLIFORM-Studie trat im Vergleichsarm ein Todesfall auf, in der AUGMENT-Studie zwei Todesfälle. Der Unterschied zwischen den jeweiligen Studienarmen ist nicht statistisch signifikant.
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität ist ein Zusatznutzen von Aclidiniumbromid nicht belegt.
• Morbidität - COPD-Symptome (TDI-Responder, E-RS Gesamtscore-Responder)
  • Hinsichtlich der TDI-Responder (TDI: transition dyspnea index) und der E-RS Gesamtscore-Responder (E-RS: exacerbations of chronic pulmonary disease toll respiratory symptoms) lagen jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen der Studien ACLIFORM und AUGMENT vor.
  • Für beide Endpunkte konnte aufgrund der heterogenen Ergebnisse mit jeweils unterschiedlicher Effektrichtung keine metaanalystische Auswertung durchgeführt werden (Heterogenität: p = 0,144 bzw. p = 0,138). Gleiches gilt für die Responderanalyse der E-RS Subskala „Brustsymptome“ (Heterogenität: p = 0,055).
  • Für die ER-S Subskalen „Atemlosigkeit“ sowie „Husten und Auswurf“ war der Unterschied zwischen den Interventionen weder in der ACLIFORM-Studie, der AUGMENT-Studie noch der gepoolten Auswertung statistisch signifikant.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Der allgemeine Gesundheitszustand wurde nur in der ACLIFORM-Studie mittels der visuellen Analogskala des EQ-5D erhoben. Die Mittelwerte der ermittelten Änderung zwischen Studienbeginn und Studienende unterscheiden sich im Vergleich der relevanten Studienarmen nicht statistisch signifikant voneinander (Mittelwertdifferenz (MD): -0,66; 95 %-KI: [-3,49; 2,17]; p = 0,646).
• Morbidität - Exazerbationen
  • Der Endpunkt Exazerbationen geht als kombinierter Endpunkt, zusammengesetzt aus moderaten und schweren Exazerbationen, in die Bewertung ein.
  • In der ACLIFORM-Studie lag für den kombinierten Endpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Aclidiniumbromid vor (Odds Ratio (OR): 0,29; 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI): [0,12; 0,71]; p = 0,006). In der AUGMENT-Studie war der Unterschied nicht signifikant (OR: 0,91; 95 %-KI: [0,52; 1,61]; p-Wert = 0,750). In der Metaanalyse der beiden Studien zeigte sich eine nicht erklärte Heterogenität ohne gleichgerichtete Effekte, weswegen kein gemeinsamer Effektschätzer errechnet werden kann.
  • Für die Patientenpopulation mit Schweregrad II ist der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen nur in der ACLIFORM-Studie statistisch signifikant (OR: 0,35; 95 %-KI: [0,13; 0,95]; p-Wert = 0,039), nicht jedoch in der AUGMENT-Studie (OR: 1,45; 95 %-KI: [0,72; 2,93]; p-Wert = 0,296). Aufgrund der ebenso wie in der Gesamtpopulation bestehenden Heterogenität der Ergebnisse mit entgegengesetzter Effektrichtung kann keine gepoolte Auswertung durchgeführt werden.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels des SGRQ-Fragebogens erhoben. Als Responder wurden Patienten mit einer Reduktion des Gesamtscores um mindestens 4 Skalenpunkte gewertet. Der Unterschied zwischen den Interventionen ist in beiden Studien nicht statistisch signifikant (ACLIFORM: OR 0,76; 95 %-KI: [0,42; 1,36]; p = 0,348; AUGMENT: OR 1,40; 95 %-KI: [0,77; 2,55]; p = 0,270). Auch für diesen Endpunkt war aufgrund der Heterogenität der Ergebnisse eine metaanalytische Auswertung nicht adäquat (p = 0,140).
  • Für die Endpunktkategorie Lebensqualität ist ein Zusatznutzen von Aclidiniumbromid gegenüber Formoterol nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Aclidiniumbromid und Formoterol vor.
  • Wegen eines unerwünschten Ereignisses brachen in der ACLIFORM-Studie 3 Patienten im Interventionsarm und 5 Patienten im Vergleichsarm die Therapie ab. In der AUGMENT-Studie brachen 7 Patienten im Aclidiniumbromid-Arm und 6 Patienten im Formoterol-Arm die Therapie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. Die Unterschiede sind, ebenso wie der Unterschied in der gepoolten Analyse der Ergebnisse (Risk Ratio (RR): 0,96; 95 %-KI: [0,41; 2,25]; p = 0,924), nicht statistisch signifikant.
  • Aus den vorliegenden Ergebnissen zur Endpunktkategorie Nebenwirkungen ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Aclidiniumbromid gegenüber Formoterol.

1b) Erwachsene Patienten mit COPD ab einem mittleren Schweregrad (50 % ≤ FEV1 < 80 % Soll) - Patienten mit Schweregrad III (30 % ≤ FEV1 < 50 % Soll) und < 2 Exazerbationen pro Jahr

• Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen.
• Mortalität
  • In beiden Studien traten nur sehr wenige Todesfälle auf. In der ACLIFORM-Studie trat im Vergleichsarm ein Todesfall auf, in der AUGMENT-Studie zwei Todesfälle. Der Unterschied zwischen den jeweiligen Studienarmen ist nicht statistisch signifikant.
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität ist ein Zusatznutzen von Aclidiniumbromid nicht belegt.
• Morbidität - COPD-Symptome (TDI-Responder, E-RS Gesamtscore-Responder)
  • Hinsichtlich der TDI-Responder (TDI: transition dyspnea index) und der E-RS Gesamtscore-Responder (E-RS: exacerbations of chronic pulmonary disease toll respiratory symptoms) lagen jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen der Studien ACLIFORM und AUGMENT vor.
  • Für beide Endpunkte konnte aufgrund der heterogenen Ergebnisse mit jeweils unterschiedlicher Effektrichtung keine metaanalystische Auswertung durchgeführt werden (Heterogenität: p = 0,144 bzw. p = 0,138). Gleiches gilt für die Responderanalyse der E-RS Subskala „Brustsymptome“ (Heterogenität: p = 0,055).
  • Für die ER-S Subskalen „Atemlosigkeit“ sowie „Husten und Auswurf“ war der Unterschied zwischen den Interventionen weder in der ACLIFORM-Studie, der AUGMENT-Studie noch der gepoolten Auswertung statistisch signifikant.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Der allgemeine Gesundheitszustand wurde nur in der ACLIFORM-Studie mittels der visuellen Analogskala des EQ-5D erhoben. Die Mittelwerte der ermittelten Änderung zwischen Studienbeginn und Studienende unterscheiden sich im Vergleich der relevanten Studienarmen nicht statistisch signifikant voneinander (Mittelwertdifferenz (MD): -0,66; 95 %-KI: [-3,49; 2,17]; p = 0,646).
• Morbidität - Exazerbationen
  • Der Endpunkt Exazerbationen geht als kombinierter Endpunkt, zusammengesetzt aus moderaten und schweren Exazerbationen, in die Bewertung ein.
  • Für den Endpunkt Exazerbationen wurde in der Analyse der Subgruppen zudem ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal COPD-Schweregrad (Interaktion: 0,028) ermittelt.
  • Für den Schweregrad III sind die Ergebnisse der jeweils relevanten Studienarme in den einzelnen Studien nicht signifikant unterschiedlich. Für diese Teilpopulation ist jedoch eine gepoolte Auswertung adäquat. In der metaanalytischen Auswertung ist der Unterschied zwischen Aclidiniumbromid und Formoterol statistisch signifikant (OR: 0,27; 95 %-KI: [0,11; 0,71]; p-Wert = 0,008) zugunsten Aclidiniumbromid.
  • Hinsichtlich der zusätzlich zum kombinierten Endpunkt einzeln dargestellten schweren Exazerbationen wurde weder in den Einzelstudien, noch in der metaanalytischen Auswertung (OR: 0,90; 95 %-KI: [0,19; 4,31]; p-Wert = 0,893) ein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt.
  • Für die Endpunktkategorie Morbidität ergibt sich für Patienten mit Schweregrad III und weniger als zwei Exazerbationen pro Jahr ein Zusatznutzen für Aclidiniumbromid, dessen Ausmaß beträchtlich ist. Der Zusatznutzen beruht auf dem Unterschied zugunsten von Aclidiniumbromid hinsichtlich des Endpunkts Exazerbationen. Für die weiteren erhobenen Morbiditätsendpunkte wurde kein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt oder die Ergebnisse konnte aufgrund von Heterogenität nicht herangezogen werden.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels des SGRQ-Fragebogens erhoben. Als Responder wurden Patienten mit einer Reduktion des Gesamtscores um mindestens 4 Skalenpunkte gewertet. Der Unterschied zwischen den Interventionen ist in beiden Studien nicht statistisch signifikant (ACLIFORM: OR 0,76; 95 %-KI: [0,42; 1,36]; p = 0,348; AUGMENT: OR 1,40; 95 %-KI: [0,77; 2,55]; p = 0,270). Auch für diesen Endpunkt war aufgrund der Heterogenität der Ergebnisse eine metaanalytische Auswertung nicht adäquat (p = 0,140).
  • Für die Endpunktkategorie Lebensqualität ist ein Zusatznutzen von Aclidiniumbromid gegenüber Formoterol nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Aclidiniumbromid und Formoterol vor.
  • Wegen eines unerwünschten Ereignisses brachen in der ACLIFORM-Studie 3 Patienten im Interventionsarm und 5 Patienten im Vergleichsarm die Therapie ab. In der AUGMENT-Studie brachen 7 Patienten im Aclidiniumbromid-Arm und 6 Patienten im Formoterol-Arm die Therapie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. Die Unterschiede sind, ebenso wie der Unterschied in der gepoolten Analyse der Ergebnisse (Risk Ratio (RR): 0,96; 95 %-KI: [0,41; 2,25]; p = 0,924), nicht statistisch signifikant.
  • Aus den vorliegenden Ergebnissen zur Endpunktkategorie Nebenwirkungen ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Aclidiniumbromid gegenüber Formoterol.
• Gesamtbewertung
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Aclidiniumbromid für Patienten mit Schweregrad III und weniger als zwei Exazerbationen pro Jahr auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine für die Patientinnen und Patienten spürbare Linderung der Erkrankung in Form eines reduzierten Risikos für das Auftreten von Exazerbationen erreicht wird.

1c) Erwachsene Patienten mit COPD ab einem mittleren Schweregrad (50 % ≤ FEV1 < 80 % Soll) - Patienten mit Schweregrad IV (FEV1 < 30 % Soll oder respiratorische Insuffizienz) und < 2 Exazerbationen pro Jahr

• Ein Zusatznutzen gilt als nicht belegt.
• Da die erforderlichen Nachweise nicht vorgelegt worden sind, gilt der Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt.

2) Bei darüberhinausgehenden Schweregraden (30 % ≤ FEV1 < 50 % Soll bzw. FEV1 < 30 % Soll oder respiratorische Insuffizienz) mit ≥ 2 Exazerbationen pro Jahr

• Ein Zusatznutzen gilt als nicht belegt.
• Da die erforderlichen Nachweise nicht vorgelegt worden sind, gilt der Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt. Für die vorliegende Patientenpopulation hat der pharmazeutische Unternehmer keine Daten vorgelegt.